196606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor-ellenes platina komplexek előállítására
1 196 606 A találmány tárgya eljárás négyes koordinációs számú, kétvegyértékű platinának ciklusos karbamidszármazékokkal alkotott, új komplexei előállítására. Az ilyen komplexek értékes tumor-elleni aktivításúak és ugyanakkor jobb az oldékonyságuk, mint az ismert tumor-elleni hatású platinavegyületeké és platinakomplexeké. A rákos megbetegedések jelentik manapság az egyik legnagyobb egészségügyi problémát, nem utolsósorban azért, mert gyakran igen nehéz a gyógyításuk. Ennek az a fő oka, hogy a tumoros sejtek és a normális sejtek közötti különbségek általában igen csekélyek, aminek az a következménye, hogy a tumoros sejtekre mérgező vegyületek mérgező hatásúak a normális sejtekre is. így tehát a rákos megbetegedések kemoterápiája általában attól a rendkívül korlátozott mértékű különbségtől függ, ami a tumoros sejteknek és a normális sejteknek a tumor-elleni hatású ágenssel szembeni érzékenységében jelentkezik. Különböző platinavegy'ületekről ismert, hogy tumor-elleni hatásúak. így például a cisplatin-t [Rosenberg és munkatársai: Nature, 222, 385 (1965) és a The Merck Index, 10. kiadás, 2289- monográfia (1983)] sikeresen használták tumorok kezelésében és ugyanerre a célra ajánlották a platina (H)-(l ,2-diamino-cikfohexán)-ma!onátot [lásd például a 4 169 864. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és Kidani és munkatársai által a Gann, 71, 637- 643. (1980) szakirodalmi helyen publikáltakat]. Mindkét platinakomplex mutat bizonyos szerkezeti hasonlóságot a következőkben ismertetendő találmány szerinti komplexekhez. Bár a találmány szerinti eljárással előállított platinakomplexekhez szerkezetileg kevésbé hasonló, említésre méltó egy nemrégiben hozzáférhetővé vált másik platinakomplex tumorok kezelésére, az úgynevezett carbonplatin [Drugs of the Future, 8. évfolyam, 6. szám 489-491. o. (1983)]. A legtöbb ismert platinakomplexnek - beleértve az előzőekben ismertetetteket — azonban nagy a renális toxicitása és gyenge a vízoldhatósága, így nehéz ezeket feldolgozni alkalmas gyógyászati készítményekké. Sikerűit előállítanunk olyan új platinakomplexeket, amelyeknek jó a tumor-elleni aktivitása viszonylag csekély számú és mértékű mellékhatás, így például renális toxieitás vagy csontvelő-szupresszió mellett, továbbá amelyeknek jó a vízoldékonysága. A találmány tárgya tehát eljárás négyes koordinációs számú, kétvegyértékű platina ciklusos karbamidszármazékokkal képzett komplexei, azaz az (I) általános képletű komplexek — a képletben A jelentése 2—5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; 0=C==N jelentése 0=C—N vagy O—C=N; L1 és L2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidroxo-vagy etilén-karbamid-csoport — alkot; Xp" jelentése p vegyértékű szervetlen anion; és n értéke 0,1,2 vagy 3 — előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (IFI) általános képletű platinakompllexeket — a képletben Xp_ jelentése a korábbat megadott, n’ értéke 0,1 vagy 2 és Y és Y’képletű csoporti’, alkot — valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése a korábban megadott — reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű komplexek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve szokásos módszerekkel tumorelleni hatású gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az ilyen készítmények felhasználhatók az állat- és a humán gyógyászatban. Az (I) általános képletű komplexekre jellemző, hogy ligandumként legalább egy (V) általános képletű ciklusos karbamid-származékot tartalmaznak, illetve L' és L2 jelentésétől függően két ilyen ligandumot is (artalmazhatnak Ennél a lígandumnál, illetve ezeknél a ligandumoknái feltételezzük, hogy az együk platinaatomhoz a kapcsolódás az iminocsoport nitrogénatomján át, míg a másik platinaatomhoz a kapcsolódás az 0==C=N csoport nitrogén- vagy oxigénatomján át történik. Az 0=-C==N csoport 0=C-N'vagy CT-C=N képletű csoport vagy e kétféle szerkezet olyan rezonanciahibridje lehet, amelynél a negatív töltés a csoportban el oszlik. ,,A” jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport. Az alkiléncsoport két ,szabad” vegyértéke különböző szénatomokhoz kapcsolódhat és előnyösen így is kapcsolódik —, de kapcsolódhat azonos szénatomhoz (ilyen esetekben az ilyen csoportot néha alkilidéncsoportnak is nevezik). „A” jelentésében ez a csoport előnyösen legalább 2 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú, alfa-omega-aikiléncsoport, amelynek lánca helyettesítetlen vagy legalább egy alkiiesoportta! helyettesített lehet, azzal a megkötéssel, hogy a láncban és az alkilhelyettesítőben vagy -helyettesítőkben összesen legfeljebb 5 szénatom van. Az ilyen csoportokra példa képpen a következőket említhetjük: ~(CH2 h ( It-i CH<; (Tl(CH3)CH2-CH(CH3)CHínM ; (Cli2),-;-CH(CH3 )CH2 CH2 -CHj CH(CH3 )CH2-CH(CH3)CH(CH3)CH2- ; - CH(CH3 )C H2 CH(CH3) -;-(CH2 )4 -; -CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 -; és-(CH2)S~. Ezek közül előnyös a (CH2)2 — és a —(CH2)3 — csoport. Ha valamely (I) általános képletű komplex Xp_ szervetlen aniont tartalmaz, ennek az anionnak a milyensége a találmány szempontjából nem lényeges, feltéve, hogy L1 és L2 vonatkozásában említett módon gyógyászatilag elfogadható. Xp~ jelentésére példaként a nitrát-, perklorát-, szulfát- és a karbonátiont említhetjük, különösen előnyös a nitrát- és a szulfátion. ,yi” értéke teljes mértékben függ az L1 és L2 ligandttmok jellegétől, minthogy a két kétvegyértékű platinaatom négy pozitív töltést reprezentál és az (!) általános képleten belül látható (51) á'taíános kévktü 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
