196606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor-ellenes platina komplexek előállítására
3 196 606 4 csoport egyetlen negatív töltést reprezentál, így L1, L2 és Xp~ összesen három pozitív töltést kell, hogy kiegyenlítsen. Így például L1 és L2 egyaránt egyvegyértékű aniont jelent, akkor n értéke 1; ha L1 jelentése semleges ligandum és L2 egyvegyértékű aniont jelent, akkor n értéke 2; haL1 és L2 egyaránt semleges ligandumot jelent, akkor n értéke 3; és ha L1 és L2 közül az egyik kétvegyértékíí aniont, míg a másik egy vegyértékei aniont jelent, akkor n értéke 0. Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű komplexek esetében különböző izomerek jelenléte lehetséges, a komplexben levő két ciklohexán-diamin molekula konfigurációjától függően, így például mindkét ciklohexán-diamin ligandum cisz-izomer, transz-izomer vagy ezek elegye és a molekulán belül a két ciklohexándiamin-ligandum azonos vagy különböző izomer lehet. A transz-izomerek esetében optikai aktivitás lehetséges, ilyenkor a D-enantiomer, az L-enantiomer vagy a racemát lehet jelen. Az (1) általános képletű vegyiiletek előállíthatok úgy, hogy a (111) általános képletű vegyiiletek szőkébb csoportját alkotó (Illa) általános képletű vegyültek — a képletben n és Xp_ jelentése a korábban megadott, míg Z és Z’ hidroxilcsoportot - vagy (IHb) általános képletű vegyületek — a képletben Xp~ jelentése a korábban megadott — valamelyikét valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése a korábban megadott — reagáltatjuk. Ezeket a reagáltatásokat előnyösen a következőkben az A. és B. módszereknél ismertetett módon hajtjuk végre. A. módszer Platina(II)-diklór-cisz-(l ,2-diamino - ciklohexán)-t 2 mólekvivalens ezüst-nitráttal vagy 1 mólekvivalens ezüst-szulfáttal reagáltatunk, amikor Z és Z’ helyén egyaránt vízmolekulát és Xp~ helyén nitrát- vagy szulfátiont tartalmazó (Illa) általános képletű vegytiletet, azaz platina(II)-diakvo-cisz-(l ,2-diamino-ciklohexán)-nitrátot vagy -szulfátot kapunk. Xp_ helyén más anionokat tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületek ugyanígy, de más megfelelő ezüstsót használva állíthatók elő. A reagáltatást előnyösen vizes oldatban hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem különösebben lényeges, ezért célszerűnek találtuk a reagáltatást szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezni. Az így kapott (Illa) általános képletű vegyületet ezután valamely (V) általános képletű ciklusos alkilén-karbamid-származékkal reagáltatjuk. Egy mól (Illa) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 0,5—4 mólekvivalens (V) általános képletű vegyületet használunk. A reagáltatást előnyösen semleges körüli pH értéken hajtjuk végre és ezt alkalmas bázis adagolásával biztosítjuk. Az alkalmazott bázis milyensége nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót nem zavarja. Alkalmas bázisok az alkáhfém-hidroxídok, például a nátrium-hidroxid, amelyet előnyösen közei 1 n vizes oldat formájában használunk. A reakció széles hőmérséklettartományban végbemegy, ezért a konkrét esetben alkalmazott hőmérséklet nem különösebben lényeges. Előnyösen a 0 °C és 100 °C, különösen előnyösen szobahőmérséklet és 60 °€ közötti hőmérsékleten dolgozunk, előnyösen keverés közben. A reakcióidő széles tartományban, számos tényezőtől, például a reagensek milyenségétől és a reakcióhőmérséklettől függően változhat. A fentiekben említett szélesebb hőmérséklettartományon belül azonban általában 1 óra és 40 nap közötti Idő normál körülmények között elegendőnek bizonyul, míg az előnyösebb hőmérséklettartományon belül 10 óra és 30 nap közötti idő bizonyul elegendőnek. Az így képződött (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből bármely e célra alkalmas módszerrel elkülöníthetjük. így például a reakcióelegyet betöményíthetjük csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján, majd szerves oldószert adagolhatunk az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyület kicsapására. Az e célra használt szerves oldószer milyensége nem lényeges, bár mi előnyösnek tartjuk vízzel elegyedő szerves oldószer, például alkohol (így például metanol, clano! vagy izopropanol) vagy éter (például dietil-éter) használatát. Az így képződött csapadékot például szűréssel gyűjthetjük össze, az (I) általános képletű terméket kapva. Ezt azután kívánt esetben tovább tisztíthatjuk kromatográfiásan, például ioncserélőgyantát, így például a Diaion CHP20P vagy Sephadex márkanevű gyanták valamelyikét használva. B. módszer Az A. módszernél ismertetett módon előállítjuk platina(II)-diakvo-cisz-(l ,2-diamino-ciklohexán)-nitrát vagy -szulfát vizes oldatát, majd ehhez az oldathoz bázikus hidroxidot (előnyösen alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot) adunk, előnyösen egy mól nitrátra vagy szulfátra vonatkoztatva 1 mólekvivalens mennyiségben. Az így kapott elegyet azután reagálni hagyjuk, amikor a megfelelő (IIIII) általános képletű vegyületet, azaz bisz[liidroxo-cisz(l ,2-diatnino-ciklohexán)-platina(II)]-nitrátot vagy -szulfátot kapjuk. A reakcióhőmérséklet nem különösebben lényeges, általában előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk. A reagál tatáshoz szükséges idő széles határok között változhat, rendszerint azonban 1 óra és 14 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. Az előállítani kívánt (IHb) általános képletű vegyületet ezután úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyből a vizet elpárologtatjuk. Ezután az így kapott köztitermék vizes oldatát (amelyet a víz nem teljes elpárologtatása vagy vízben oldás útján kapunk) valamely (V) általános képletű ciklusos alkilén-karbamidszármazékkal reagáltatjuk, egy mól platinakomplexre vonatkoztatva 0,5-4 mólekvivalens (V) általános képletű vegyületet használva. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, de általában célszerűnek találtuk a szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleteket. A reakcióidő széles határok között, számos tényezőtől, de elsősorban a reakcióhőmérséklettől függően változhat. 1-20 nap rendszerint elegendőnek bizonyul. Ezután a reakcióelegyet az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
