196605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-5-foszfonsav ciklusos propilén-észter származékainak előállítására
7 196 605 8 jelentése az EV1 esetében metilcsoport, az EV2 esetében 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etilcsoport. Az egybevetés azt mutatja, hogy a mi találmányunk szerint előállított új vcgyülctcknck mind a gyógyászati hatékonysága, mind e hatékonyság tartóssága felülmúlja az (EV) általános képletű vegyületekét. 2. hatásvizsgálati példa: Mérgező hatás vizsgálata 4 hetes, ddY törzsbeli hím egerekből 3—5 egyedet magában foglaló csoportokat képezünk és a 0,5 %-os metil-cellulóz oldatban szuszpendált hatóanyagmintákat — csoportonként eltérő adagolásban - orálisan beadjuk a ddY törzsbeli hím egereknek. A beadástól számított hét nap eltelte után az adagolás szerinti egyedi csoportokban elpusztult egerek számából Litchfield-Wilcoxon módszerével meghatározzuk a félhalálos dózist, LD50. Az eredményeket ugyancsak az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat A találmány szerint előállított vegyületek kalcium . antagonista hatása és az LDS0 mutató V e gy ü 1 e t pIDS0 LDS0 [nig/kgj 1. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja 8,17 >600 ' 2. pld. sz. vegyület di(hidrogén-k!orid)ja 7,01 >400 3. pld. sz. vegyület di(hi drogén-klorid)j a 6,34 >400 4. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja 6,90 >300 5. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja>300 6. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja 6,98 >300 7. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja 8,17 >600 8. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja 7,21-9. pld. sz. vegyület dí(hidrogén-klorid)ja 7,19-10-pld. sz. vegyület di(hidrogén-k1orid)ja 6,76-11. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja 6,66-2. táblázat Vérnyomáscsökkentő Vizsgált Adag hatás \%] vegyület [mg/kg 2 4 6 8 óra óra óra óra EV1 60 22 9 3 EV2 30 18 7 6 (JV-l-HC!) 1. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja 10 14 32 27 15 2. pld. sz. vegy. di(hidrogén-klorid)ja 10 15 29 37 26 3. pld. sz. vegy. di(hidrogén-kiorid)ja 15 19 33 34 29 4. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja 20 16 38 37 22 5. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja 10 32 40 37 10 6. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja 10 12 18 28 15 7. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja 15 27 31 34 17 3. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja 5 7 23 23 14 9. pld. sz. vegy. dirin drogén -kló ri d)j a 10 8 17 29 21 ÍO. pld. sz. vegy. di(hidrogén-klorid)ja 15 28 36 33 26 1. pld. sz. vegy hidrogén-kloridja 10 15 33 35 30 12. pld. sz. vegy. di(hidrogén-klori.d)ja 20 15 23 10 1 A fent leírt hatásvizsgálatokat részletesebben végeztük a 15. előállítási példa szerint kapott (1V-1-HC1) képletű vegyülettel, amely az 1. előállítási példa szerint előállított vegyület hidrogén-kloridja. Azt találtuk, hogy ennek a vegyületnek a gyógyászati hatása egészen kiemelkedő. 1. A vérnyomáscsökkentő hatás lassan indul, majd nagyon hosszantartó. 2. 10 napon át ismétlődő beadások során a hipotenzív hatás mértéke számottevően nem változik. 3. Nagymértékű az érszelektivitás a szívizommal szemben és szinte semmilyen hatást nem fejt ki a szív kontrakciós erőivel szemben. 4. Kicsi a mérgező hatása. 5. Vizelethajtó és nátriuretikus hatást fejt ki. A találmány szerint előállítható új, (IV-1-HC1) képletű vegyület így kiemelkedő gyógyászati hatású vérnyomáscsökkentő szer. Hasonló a hatékonysága a találmány szerint előállított új, (V-1-HC1-C2HsOH) képletű vegyületnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
