196605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-5-foszfonsav ciklusos propilén-észter származékainak előállítására
1 196 605 2 A találmány tárgya eljárás az 1,4-dihidropiridin-5- foszfonsav új, ciklusos propilénészter-származékainak és e származékok gyógyászatiig elfogadható sóinak, továbbá az észter vagy a só szóivátjának előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek legalább egyikét hatóanyagként tartalmazó, vérnyomáscsökkentő, illetve véredény (pl. koszorúsér, agyér) tágító hatású új gyógyászati készítmények előállítására. A koszorúsér panaszok, agyér panaszok, magas vérnyomás, illetve szívaritmia kezelésére eddig is alkalmaztak 1,4 -dihidropiridin n-5-foszfonsavésztereket, mert az ilyen szerek képesek inhibitálni a simaizmok' és a szívizmok kontrakcióját kalcium antagonista hatások folytán. Ilyen vegyiileteket ismertetnek pl. a közzétett EP-0I59040A, EP-0121117A, EP—0141222A és EP—0141221A sz. szabadalmi bejelentések, illetve a közzétett 60-069089 sz. japán szabadalmi bejelentés. Kutatásaink során kifejlesztettünk az ismerteknél hatékonyabb új származékokat. A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű vegy ti leteknek, e vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóinak, továbbá - akár e vegyületek, akár sóik - szolvátjainak előállítására. E képletben R*,R2,R3, R4, R5, R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; X1 és X2 közül az egyik jelentése nitrocsoport, fluoratom, klóratom, difluor-metoxi- vagy trifluor-metilcsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy X1 és X2 jelentése egyaránt klóratom; Y jelentése (1) általános képletű csoport, illetve — ha X1 jelentése hidrogénatom és X2 jelentése difluor-metoxiesoport vagy X1 és X2 jelentése egyaránt klóratom — Y jelentése lehet (2) általános képletű csoport is és az (1), illetve (2) általános képletekben A jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport; és Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben klóratommal vagy fluoratommal szubsztituált, mimellett az (1) általános képletben m jelentése 0 vagy 1-4 értékű egész szám. Az (I) általános képletű vegyületek közül egyeseknek van optikai izomerje, illetve diasztereomerje; a találmány kiterjed ezen izomerek előállítására is. A találmány tárgya továbbá eljárás vérnyomáscsökkentő, illetve véredény (pl. koszorúsér, agyér) tágító hatású gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy a találmány szerint előállított megfelelő (I) általános képletű vegyülete(ke)t vagy a megfelelő vegyidet gyógyászatiig elfogadható sóját, illetve a vegyület vagy sójának szolvátját, mint hatóanyagot gyógyászatiig elfogadható hordozóval, hígítóval és/vagy egyéb adalékkal gyógyászati preparátummá kikészítjük. A továbbiakban részletesebben szemléltetjük az (I) általános képletben feltüntetett szubsztituensek körét. R1 —R6 jelentése egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, illetve i-propilcsoport. Az (1) képlet részképletét reprezentáló R1 R3 R5 I I I- c - c - c -I I I R2 R4 R6 általános képletű csoport előnyösen ch3 h ch3 h ch3 h III III _ C — C — C - C - C - C - vagy III III CII3 II ellj II tií3 H CMj H CI13 I I I- c - c - c -H H H képletű csoport. X1, illetve X2 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, klóratom, fluoratom, difluor-metoxi- vagy trifluor-metilcsoport, előnyösen hidrogénatom, nitrocsoport vagy klóratom. A jelentése például —CHj Cl 12 -, -CH2 CII2 Cl l2 -, Cll2 -CHa-Cll, CIlj-CHj Cl 12 -Cll2 -CIIj -CHj-,-CHj-CH2-CHj-CHj-CHj-CHj-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -C(CH3)2CHj- vagy -CH2C(CH3)2CH2-. Előnyösen közülük A jelentése etiléncsoport, n-propiléncsoport vagy i-propilénesoport. Ar1 és Ar2 jelentése lehet pl. fenilcsoport, fluor - fenilcsoport, klór-fenilcsoporí vagy diklór-fenilcsoport. közülük előnyös a fenilcsoport és a p-fluorfenilcsoport. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket (sóikat, szolvátjaikat) különböző módon állíthatjuk elő. a-eljárás. Az a-eljárás menetét általános áttekintésben az I. folyamatábra szemlélteti, amelyben valamennyi szimbólum jelentése a már megadott. Az acetonil-foszfonsav (a) általános képiéin cikíi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
