196605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-5-foszfonsav ciklusos propilén-észter származékainak előállítására
3 196 605 4 kus propilénészter-származékát ismert eljárással állíthatjuk elő, pl. a D. W. White által a J. Am. Chem. Soc., 92,(1970)7125-7135 oldalain leírt módon. Az 1. folyamatábrán látható, hogy ezt a köztiterméket úgy kaphatjuk, hogy a megfelelő (a-2) általános képletű l-metoxi-l-foszfa-2,6-dioxa-ciklohexánszármazékot jód-acetonnal reagáltatjuk. A találmány szerinti a-eljárásban úgy állítjuk elő ez (I) általános képlelű vegyületeket, hogy a megfelelő (II) általános képlett! kiindulási anyagot a megfelelő (Ili) általános képletű kiindulási anyaggal reagáltatjuk inert oldószerben, az 1. folyamatábrán mutatott módon. A (II) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy acetonü-foszfonsav megfelelő (a) általános képletű ciklusos észterét ismert módon reagáltatjuk egy benzaldehidszármazékkal. Hasonlóképpen könnyen állíthatjuk elő a (III) általános képletű vegyületet úgy, hogy a megfelelő karbonilszármazékot ammóniával reagáltatjuk. A (III) általános képletű kiindulási anyag a reakciórendszerben úgy képződhet, hogy egyszerűen összekeverjük a megfelelő karbonilszámrazékot az ammóniával és általában nincs is szükség a reakciótermék elkülönítésére. Az inert oldószer lehet alkoholos, pl. metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; éteres, pl. 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán (továbbiakban: THF); aromás szénhidrogén, pl. benzol, toluol vagy xilol; nitriles oldószer, pl. acetonitril vagy benzonitril; amidos oldószer, pl. DAM, dimetil-formamíd (továbbiakban: DMF) vagy N-metil-pirrolidon; szulfoxidos oldószer, pl. dimetil-szulfoxid (továbbiakban: DMSO) vagy szulfolán; észteres oldószer, pl. etilacetát vagy butirol-aceton; vagy piridin. A reakció hőmérséklet általában szobahőmérséklet és 200 °C közötti, előnyösen 60 és 140 °C közötti. A reakcióidő általában egy és egyszáz óra közötti, előnyösen öt és húsz óra közötti. A totálszintézisben kapott (I) általános képletű célvegyüiet - a célvegyület konkrét szerkezetétől és az alkalmazott oldószertől függően - alkothatja a vegyület (VI) általános képletű szolvátját (lásd a ^3. példát). A célvegyület (IV) általános képletű sóját úgy kaphatjuk, hogy az (I) vagy (VI) általános képletű vegyületet inert oldószer jelenlétében savval reagáltatjuk. Savként alkalmazható az olyan, amely gyógyászatilag elfogadható sók képzésére alkalmas, pl. hidrogénklorid, kénsav, salétromsav, borostyánkősav, ecetsav vagy tejsav. Az (I) általános képletű célvegyület könnyebb tisztítása céljából más erős savak is alkalmazhatók, pl. lúdrogén-bromid, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav vagy naftalinszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyület konkrét szerkezetétől ,'s a sóképző reakcióban alkalmazott oldószer minőségétől függően egy (IV) általános képletű só helyett képződhet a megfelelő só (V) általános képletű szolvátja (lásd a 14. példát). Már említettük, hogy a (VI) általános képletű vegyidet az (I) általános képletű vegyidet szolvátja. Az ilyen szolváthoz alkalmazott oldószerek közül említhető pl, a benzol és a toluol. Xilol szintén alkalmazható oldószerként az ilyen szolvátokhoz. A 2. folyamatábra szemlélteti, hogy pl. a (VI-1- Toluol) képletű szolvát úgy képződik, hogy a (11-1) képletű vegyületet a (1II-1) képletű vegyülettel reagáltatjuk toluolban, majd a reakcióterméket kicsapatjuk. A (VI-1-Toluol) képletű szolvát 1 mólnyi (1-1) képletű vegyület adduktuma 1 mólnyi toluollal. Ennek a szolvátnak az oldhatósága toluolban — mintegy 0,02 tömeg/f-os koncentráció és 20 °C hőmérséklet esetén rendkívül csekély; a toluolban oldódó szenynyezéseket ezért könnyen eltávolíthatjuk a reakciótermékből úgy, hogy a szolvátot kicsapatjuk a toluolos reakcióoldatból, majd toluollal mossuk. Külön előnye a módszernek, hogy így a szolvátot jó kitermeléssel különíthetjük el a toluolos reakcióoldatból azon már említett körülmény folytán, hogy a szolvát toluolban való oldhatósága rendkívül csekély. Ugyanakkor ez a (VI-1-Toluol) képletű szolvát, mint köztitermék lehetővé teszi pl. az (1-1), (1V-1- HC1) és (V-I-HCI-C2H5OH) képletű vegyületek nagy tisztasággal való előállítását. lía pl. egy (VI) általános képletű szolvátot előnyösen ctil-acetátból vagy etanolból — átkristályosítunk, oldószertől mentesen kaphatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet. Ha a (VI-1-Toluol) képletű toluolos szolvátot etil-acetátból vagy etanolból átkristályosítjuk, az (1-1) képletű vegyületet kapjuk (lásd a 13. példát). A (IV-1-HC1) képletű hidrogén-kloridos származék háromféle alakban, ti. a-, ß- és 7-alakban kristályosodik. A 15. és a 16. példákban e kristályformák közötti eltéréseket úgy szemléltetjük, hogy bemutatjuk az előállításukra végzett műveletek közötti eltéréseket; az eltérések röntgendiffrakciós spektrumaik eltérésében is megmutatkoznak. Gyógyászati hatásukat tekintve, nem találtunk különbséget a háromféle kristályformát képező módosulatok között. b-, c-, d- és e-eljárások. Az (I) általános képletű vegyületeknek a b-eljárás szerinti előállítását a 3. folyamatábra, a c-eljárást a 4., a d-eljárást az 5. és az e-eljárást a 6. folyamatábra szemlélteti. A 3—6. folyamatábrákban szereplő valamennyi képletben a szimbólumok jelentése a már megadott, illetve a 6. folyamatábrán Z’ jelentése -O vagy -CII2-. A b-eljárásbnn a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a megfelelő (Vili) általános képletű vegyülettel és a megfelelő (III) általános képletű vegyülettel (három kiindulási anyag). A c-eljárásban a megfelelő (X) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a megfelelő (XI) általános képletű vegyülettel (két kiindulási anyag). A d-eljárásban a megfelelő (X) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a megfelelő (VIII) általános képletű vegyülettel és a megfelelő (XII) általános képletű vegyülettel (három kiindulási anyag). Az e-eljárásban a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a megfelelő (Hl) általános képletű vegyülettel és a megfelelő (IX) általános képletű vegyülettel (három kiindulási anyag) valamely a-halogén-alkánsav, pl. trifluor-ecetsav vagy monoklórecetsav jelenlétében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
