196602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-alfa-(Z)-metoxi-imino-acetamido(3-(1-metil-1-pirrolidino)-metil)-3-cefem-4-karboxilát savaddíciós sóinak és ezek bázisokkal képzett, injektálható oldatok készítésére alkalmas száraz elegyeinek az előállítására
11 196 602 12 Anyag Veszteség% 45 °C 56 °C 100 °c 1 (hét) 2 4 6 1 (hét) 2 4 (nap) 1 Ikerionos alak 37 51 71 _ 57 _ _ 100 H2S04 só 2,4 - +5 3 +5 1,4 5-+6 +3 0 — +6 0-10 (HN03)j só 8,8 3,4 0,68 10,3 3,7 2,4-HC1 só 4,8 2,3 6,0 6,4 6,4-—(HCI)j só 0 — 7,4-0-7,2 12,4 (M3ro4)2 só 0 3,0 1,0 — 2,7 5,0 érzés tekintetében hasonló eredményeket értünk el más fenti módon előállított sókból a fent említett bázisokkal képezett fizikai elegyekből készített oldatok intramuszkuláris injekcióban történő beadása esetén is. Az 1. vagy 2. példa szerint előállított kristályos szulfát-addíciós só infravörös adszorpciós színképét (kálium-bromiddal készített tablettában mérve) az 1. ábra mutatja. A 7 - [a-(2-amino-tiazol - 4 - il) - a - /Z/-metoxi-imino-acetamido] - 3 - [(l-metil-l-pírrolidino)-metil] - 3 - ^ cefem-4-karboxilát kristályos szulfát-sójának — amelyet az 1. vagy 2. példa szerint állítottunk elő — a röntgen-diffrakciós képét Rigaku por-diffraktométerrel határoztuk meg, réz röntgen-cső, nikkel-szűrő és üveglemezre helyezett por alakú minta alkalmazásával A letapogatási sebesség percenként 2° volt az 5°tól 40°-ig terjedő tartományon belül; a diagramot mechanikai úton rögzítettük a maximális diffrakciószögek szemléltetésére. Ennek alapján számítottuk a d-távközöket és az 1/1° viszonylagos intenzitásokat. A kapott értékeket az alábbi táblázat mutatja: d-tdvkózök (A) 1/1° (%>) 9,20 100 6,80 50 5,50 28 5,09 22 4,50 38 4,41 44 4,19 63 3,78 38 3,64 44 3,39 25 3,31 31 3,15 47 9. példa A szeszkvifoszfát savaddíciós só előállítása 0,70 g ikt-donos cefem-származékot élénk keverés közben feloldunk 2,2-2,4 ml 85 %os foszforsav (2,1-2,2 mól ekvivalens) 1:10 térfogat arányú vízzel történő hígítás útján készített oldatában. A kapott ol- 20 datot 0.22—0,45 mikron pórusméretíí membránszűró'n történő átszűréssel derítjük. A derített oldathoz gyors keverés közben, 30 -60 perc alatt 5—7 térfogatrész (15-20 ml) metanolt adunk. Az ez alatt képződött kristályokat tartalmazó elegyet 1,5—2 óra hosz- 25 szat élénken tovább keverjük, majd a kristályos terméket vákuum-szűrés útján elkülönítjük. A terméket a szűrőn 6-8 ml 1:1 térfogatarányú metanol-aceton eleggyel mossuk, ügyelve, hogy szorosan tömött állapotban maradjon a szűrőlepény, amelyet azután még 30 acetonnal is mosunk. Az így kapott terméket vákuumban, 50 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk; ily módon 0,7-0,75 g szeszkvifoszfát savaddíciós sót kapunk. A kapott termék infravörös abszorpciós spektru- 35 mát a 2. ábra szemlélteti; a függőleges tengely 27— 77 % transzmittanciát mutat. A kálium-bromidos tablettával készített IR-spektrum jellemző értékei: 40 A csúcs helyzete (cm ~1) Funkcionális csoport 2800- 3400 NH, NH3 +, karboxil- OH 1780 béta-laktám C=0 1680 karboxil C=0 1660 amid C=0 1630 C=N C=C 1550 amid-OH 980,1040 P04= Viselkedés melegítés közben 55 Az anyag differenciális letapogató kaloriméterrel történő vizsgálat során 171,8 °C-nál exotermát mutat. 60 Röntgen-diffrakciós kép A fenti módon előállított szeszkvifoszfát savaddíciós só Rigaku por-diffraktométerrel a fentebb leírt módon mért röntgen-diffrakciós képe az alábbi érté- 65 keket mutatja: 7
