196602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-alfa-(Z)-metoxi-imino-acetamido(3-(1-metil-1-pirrolidino)-metil)-3-cefem-4-karboxilát savaddíciós sóinak és ezek bázisokkal képzett, injektálható oldatok készítésére alkalmas száraz elegyeinek az előállítására
13 14 d 1/1° 11,04 32 9,2 16 7,89 24 7,02 42 6,7 32 5,5 26 4,64 100 4,456 53 4,3 58 3,88 26 3,75 89 3,56 21 3,31 26 3,05 16 Magmágneses rezonancia-színkép (' H 90 MHz NMR, deuterium-oxidos oldatban) Kémiai eltolódás (ppm 5 vs. TSP) 2,0- 2,4 multiplett 4 14CH2, I4’CH2 3,04 szingulett 3 12CH3 3,3-3,6 multiplett 5 2CH, 13CH2, 13’CH2 3,94 dublett 1 2CH 4,12 szingulett 3 20CH3 4,12 dublett 1 1 ICH 4,8 dublett 1 1 ICH 5,42 dublett 1 6CH 5,88 dublett 1 7CH 7,21 szingulett 1 18CH Stabilitás Idő Hőmérséklet Veszteség, % 1 nap 100 °C 10,9 3 nap 70° C 0 7 nap 70 °C 1,9 1 hét 56 °C 1,0 2 hét 56 °C 1,4 4 hét 56 °C 0 1 hét 45 °C 0 2 hét 45 °C 1,4 4 hét 45 °C 0,7 8 hét 45 °C 1,6 1 hónap 37 °C 2,5 Elemzési adatok (tömeg%-ban) Talált Száraz Számított érték érték anyagra (szeszkvifoszfát) számítva C 35,44 36,3 36,4 H 4,66 4,41 4,7 N 12,88 13,2 13,4 h2o 2,29 — monohidrát = = 2,8 % H20 H3PO4 23,06 23,6 23,6 Megjegyzés: A 112O tartalom mérése Karl Fischer módszerével történt. , Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a 7-|a-(2-amino-tiazol-4-il)-a-/Z/-metoxiimino-acetamido) - 3 - [(1-melil l-pirrolidino)-metilj- 3 cefem-4-karboxilát hőmérséklettel szemben stabil, kristályos szulfát-, dinitrát-, monohidroklorid és dihidroklorid savaddíciós sóinak 1,5-2 mól-ekvivalens ortofoszforsavat tartalmazó állítására, azzal jellemezve, hogy az ikerionos a 7-la-(2-amino-tiazoI-4-il)-a/Z/-metoxi-imino-acetamido] - 3 - [1-metil-l-pirrolidino)-metil]-3-cefem-4-karboxilátból vizes közegben a fent említett savak legalább 1 mól-ekvivalens menynyiségével sót képezünk; a képződött sót kikristályosítjuk, mimellett ha az említett ikerionos cefem-származék 25 mg/ml-nél kisebb koncentrációban van jelen a vizes kristályosítási közegben, akkor a kristályosítást valamely vízzel elegyedő szerves oldószer hozzáadásával végezzük; majd a kivált kristályos savaddíciós sót elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savaddíciós só kikristályosítását szerves oldószertől mentes vizes közegben végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ikerionos cefem-származékot a sóképzési lépésben olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy az a kikristályosítási elegyben 500 mg/ml-nél kisebb koncentrációban legyen. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ikerionos cefem-származékot a sóképzési lépésben olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy annak koncentrációja a kikrislályosítási elegyben 25 mg/ml-nél nagyobb legyen. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ikerionos cefem-származékot a sóképzési lépésben olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy annak koncentrációja a kikristályosítási elegyben 100mg/ml és 200 mg/ml között legyen. 6. Eljárás a 7-[a-(2-arnino-tiazol-4-il)-a-/Z/-metoxiimino-acetamido] - 3 - [(1-metil-l-pirrolidinoVmetil]-3-cefem-4-karboxilát 1. igénypont szerinti savaddíciós sóit tartalmazó stabil injektálható vizes oldatok készítésére alkalmas szilárd készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított kristályos savaddíciós sóból bázis, mégpedig trinátrium-ortofoszfát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-citrát, N-metil-glukamin, L(+)-lizin vagy L(+)arginin hozzáadásával 3,5-7 pH értékű oldatot adó száraz fizikai elegyet képezünk. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott kristályos savaddíciós sóból bázis hozzáadásával vízben injektálható koncentrációjú oldattá történő oldás esetén 4 és 6 közötti pH értékű oldatot adó száraz fizikai elegyet képezünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
