196602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-alfa-(Z)-metoxi-imino-acetamido(3-(1-metil-1-pirrolidino)-metil)-3-cefem-4-karboxilát savaddíciós sóinak és ezek bázisokkal képzett, injektálható oldatok készítésére alkalmas száraz elegyeinek az előállítására
9 196 602 10 A H20-tartalom alapján korrigált értékek: C 41,17 %, N 14,61 %,S 11,82% Cl 13,03%. 5. példa Dihidroklorid savaddiciós só előállítása és ennek átalakítása monohidroklorid-sóvá 350 mg ikerionos cefem-származékot 2 ml 1 n sósavoldatban oldunk. A kapott oldathoz élénk keverés közben, 5 perc alatt 10 ml acetont adunk,miközben a kristályosodás megindul. A keverést további 5 percig folytatjuk. Ezután újabb 10 ml acetont adunk az elegyhez és még 0,5 óra hosszat tovább keverjük. A kristályokat azután vákuum-szűréssel elkülönítjük, 5—5 ml acetonnal kétszer mossuk, majd vákuumban, 40-45 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat szárítjuk. 300 mg kristályos dihidroklorid savaddiciós sót kapunk. Elemzési adatok: a C!9H24N6OsS2 • 2HC1 képlet alapján számított értékek: C 41,38 %, H 4,75 %, N 15,2 %, S 11,62%, Cl 12,8%; talált értékek: C 40,78 %, H 4,98 %, N 14,7 %, S 11,25 %, H2 O 1,25%. A H20-tartalom alapján korrigált értékek: C 41,4 %, N 14,88 %,S 11,39%, Cl 11,94%. 1 g fenti módon előállított dihidroklorid-sót 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk egy lezárható palackban, 20-25 °C hőmérsékleten, majd 15 perc alatt részletekben 0,28 ml trietil-amint adunk hozzá. A kristályokat tartalmazó szuszpenziót 5 óra hosszat keverjük, majd a levált monohidroklorid-kristályokat vákuum-szűrőkkel elkülönítjük, 5-5 ml diklór-metánnal kétszer mossuk és vákuumban, 50 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 800 mg monohidroklorid-sót kapunk. 6. példa Diortofoszforsavas savaddiciós só előállítása 1 g ikerionos cefem-származékot 3,4 ml (2,2 mólekvivalens) 144 m|/ml koncentrációjú foszforsavoldatban oldunk 15 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot derítés céljából leszűrjük, majd 12 ml acetont adunk a derített oldathoz 10 perc alatt, élénk keverés közben; ezalatt kristályok válnak ki az oldatból. A keverést további 10 percig folytatjuk, majd 10 perc alatt további 30 ml acetont adunk hozzá és a keverést még 15 percig folytatjuk. A levált kristályokat vákuum-szűréssel elkülönítjük, 5—5 ml acetonnal kétszer, majd 5-5 ml éterrel ugyancsak kétszer mossuk és nagy vákuumban 16 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 1,1 g kristályos diortofoszforsavas addíciós sót kapunk. Elemzési adatok: a Ci9H24N605S2 • 2H3P04 képlet alapján számított értékek: C 33,72 %. H 4,47 %, N 12,42%; talált értékek: C 33,43 %, H 4,65 %, N 12,02 %; H20 1,82%. A H20 tartalom alapján korrigált értékek: C 34,0 %; N 12,2%. A diortofoszfát-só infravörös abszorpciós színképét (kálium-bromidban) a 3. ábra szemlélteti. A szeszkviortofoszforsavas addíciós sót ugyancsak a fent leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2,2 mól-ekvivalens foszforsav helyett ezúttal csupán 1,5 mól-ekvivalens foszforsavat alkalmazunk (lásd: 9. példa). 7. példa A sók stabilitása magasabb hőmérsékleten A magasabb hőmérsékleten mutatott stabilitás meghatározása céljából az anyagokat száraz edényekben, az alábbi táblázatban megadott hőmérsékleten és az ugyancsak megadott ideig tárolt, majd nagy nyomású folyadék-kromatográfiai eljárással meghatároztuk a hatásosság csökkenését vagy növekedését. A talált érlékckct %-bnn adjuk meg a táblázatban, ahol a növekedést a számérték előtti „+” jellel jelöljük; a jel nélküli értékek hatásveszteséget jelentenek. Amennyiben a vizsgált anyag 45-56 °C hőmérsékleten 2-4 hét alatt 10%-nál kisebb hatásosságcsökkenést mutat, ez azt mutatja, hogy szobahőmérsékleten 2—3 év alatt csupán 10%-nál kisebb hatásosságcsökkenés várható. 8. példa A fizikai elegyek vizsgálata A fenti módon előállított sókból és bázisból álló fizikai elegyek tulajdonságainak vizsgálata céljából kristályos kénsavas addíciós sót a) trinátrium-ortofoszfáttal, b) nátrium-hidrogén-karbonáttal, c) L(+)lizinnel, illetőleg d) L(+)-argininnel képezett fizikai eleggyé alakítunk a fentebb leírt módon. A bázisokat olyan mennyiségi arányban adjuk a savaddiciós sóhoz, hogy a vízzel való hígítás útján kapott oldatokban az ikerionos cefem-származék nagy nyomású folyadékkromatográfiai eljárással meghatározott aktivitása 250 mg/ml legyen az alábbi pH értékek mellett: trinátirum-ortofoszfáttal 6,0 nátrium-hidrogén-karbonáttál 6,0, L(+)-lizinnel 6,0, L(+)-argininnel 6,0. Injektálható oldatok előállítása céljából az említett 250 mg/ml ikerionos vegyület-aktivitásnak megfelelő mennyiségű steril vizet adtunk a fizikai eiegyskhez. Ennek során oldhatósági problémák nem merültek fel. Az injekciókat (100 mg/kghatóanyag-mennyiséggel) intramuffikuláris úton adtuk be a nyulaknak; fájdalomérzés csak elfogadható határok között merült fel. A legkisebb mértékű fájdalomérzást az. argmhmel készített injekciók esetében tapasztaltuk. A jó oldhatóság és elfogadható mértékű fájdalom-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
