196602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-alfa-(Z)-metoxi-imino-acetamido(3-(1-metil-1-pirrolidino)-metil)-3-cefem-4-karboxilát savaddíciós sóinak és ezek bázisokkal képzett, injektálható oldatok készítésére alkalmas száraz elegyeinek az előállítására
7 196 602 8 letes eleggyé alakítjuk; a keveés száraz légkörben történjék, majd a kapott keveréket célszerűen ampullába vagy más lezárható edénybe töltjük. Mindezeket a műveleteket aszeptikus körülmények között végezzük. Az említett készítmények előállítására bázisként a trinátrium-ortofoszfát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-citrát, N-metil-glukamin, L(+)-lizin és L(+)arginin alkalmas. Elsősorban az L(+)-lizin és L(+)arginín előnyös erre a célra, minthogy az ezekkel készített fizikai elegyekből előállított injektálható oldatok injekcióban történő beadás esetén kevésbé okoznak fájdalomérzést, mint az egyéb bázisokat tartalmazó elegyek. Az L(+)-lizint előnyösen olyan menynyiségi arányban alkalmazzuk, hogy a kapott elegy vízben való oldás esetén 3,5 és 6 közötti pH értékű oldatot adjon; a vizet az oldás során célszerűen olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy az oldatnak az ikerionos vegyületre számított aktivitása (nagy nyomású folyadék-kromatográfiai eljárással meghatározva) 250 mg/ml legyen. Az említett sók, valamint a sót és a bázist tartalmazó száraz fizikai elegy hűtés vagy szigetelt csomagolás nélkül is jól tárolhatók és huzamosabb ideig megőrzik nagy hatékonyságukat. Az említett készítmények előállítása során kiindulási anyagként általában a kevéssé stabil ikerionos cefem-származékot alkalmazzuk. Ennek a kiindulási anyagnak az előállítási módját a 4 406 899 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Aburaki et al.) 1—3. példája ismerteti. A szerzők ezt az ikerionos cefem-származékot 7-[/Z/-2-metoxi-imino-2-(2- amino-tiazol - 4 - il)-acetamido] - 3 - [(1-metil-l-pirrolidinium)-metil]-3-cefem-4-karboxilát névem említik. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva, 1. példa Kénsavas savaddiciós só előállítása 1,5 g fenti ikerionos cefem-származékot lassan hozzáadunk 10 ml 1 n kénsavoldathoz (1,59 mól-ekvivalens); a hozzáadás 20—26 °C hőmérsékleten,gyors keverés közben történik. Ennek során az ikerionos cefem-származék oldódik a kénsavoldatban. Az oldathoz a kristályosodás megindítása céljából egy kénsavas addíciós só-kristályt adunk és az elegyet 1/2 óra hosszat keverjük. Ezután a kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, 3 ml 50:50 térfogatarányú aceton-víz eleggyel, majd kétszer 5—5 ml acetonnal mossuk és vákuumban, 40—50 °C hőmérsékleten éjjelen át szárítjuk. 1,3 g kristályos kénsavas savaddícíós sót kapunk. Elemzési adatok: A C19H24N60sS2 • H2S04 képlei alapján számított értékek: C 39,44 %, H 4,53 %, N 14,52 %, S 16,62 %,HjO-; ta ált értékek: C 38,91 %, H 4,57 %, N 14,64 %, S 16,71 %,H20 1,42%. 2. példa Kénsavas savaddiciós só előállítása 1,5 g ikerionos cefem-származékot 5 ml vízben oldunk; az oldathoz keverés közben, lassan 5 ml 1 mólos kénsavoldatot adunk. A kristályosodást egy kénsavas savaddiciós só-kristály hozzáadása útján megindítjuk és a kristályosodó elegyet 1/2 óra hosszat keverjük. Ezután a kristályokat vákuum-szűréssel elkülönítjük, 3 ml 50:50 térfogatarányú aceton—víz eleggyel, majd kétszer 5—5 ml acetonnal mossuk és vákuumban, 40—50 °C hőmérsékleten éjjelen át szárítjuk. 1,3 g kristályos kénsavas savaddiciós sót kapunk. 3. példa Salétromsavas savaddiciós só előállítása 300 mg ikerionos cefem-származékot 0,5 ml 2 n salétromsav oldalban oldunk. Az oldatból a kristályosodást az edényfal üvegbottal való dörzsölése útján megindítjuk és az elegyhez 0,4 ml 2-propanolt adunk és hűtjük az elegyet. A kristályosodás befejeztével a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 2-propanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyének 0,4 ml-jével, azután 2-propanollal, végül éterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 127 mg dinitrát-sót1 kapunk. Elemzési adatok: a Ci9H24N605S2 • 2HN03 képlet alapján számított értékek: C 37.62 %, H 4,32 %, N 18,47%, S 10,54%; alált értékek: C 36,92 %, H 4,10%, N 18,08%, S 10,67 % (víztartalom: 0,90%). 4. példa Monohidroklorid savaddiciós só előállítása 1 g ikerionos cefem-származékot 2,08 ml 1 n sósavoldatban (1 mól-ekvivalens) oldunk 20-25 °C hőmérsékleten. Élénk keverés közben 30 ml acetont adunk az elegyhez 15 perc alatt, amikor is megindul a kristályosodás. A keverést 1 óra hosszat folytatjuk, majd a képződött kristályokat vákuum-szűréssel elkülönítjük, 10 ml acetonnal mossuk és vákuumban, 50 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk. 0,9 g kristályos monohidroklorid-sót kapunk. Elemzési adatok: a C|9H24N605S2 • 1 ICL képlet alapján számított érték: C 41,37 %, H 4,75 %, N 15,2 %, S 11,63%, Cl 12,86%; talált értékek: C 39,32 %, H 4,88 %, N 13,95 %, S 11,28%, Cl 12,44 %,H2 04,5%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
