196602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-alfa-(Z)-metoxi-imino-acetamido(3-(1-metil-1-pirrolidino)-metil)-3-cefem-4-karboxilát savaddíciós sóinak és ezek bázisokkal képzett, injektálható oldatok készítésére alkalmas száraz elegyeinek az előállítására
1 196 602 2 A találmány tárgya eljárás új, a hőmérséklettel szemben stabil, félszintetikus cefalosporinsók előállítására; ezeknek a sóknak az előállítási módját az eddigi irodalom nem ismertette. Kiterjed a találmány az említett sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Aburaki és munkatársai a 4 406 899 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 7-[a-(2- nmlno-tiazol-4-il) cv-/Z/-inctoxi-imino-acctnmldo] - 3 - [(l-metil-l-pirrolidino)-metil] - 3 - cefem-4-karboxilát ikerionos alakját ismertetik, megemlítik a megfelelő savaddíciós sókat is (amelyek az injektálható készítményekben jelen vannak az ikerionos alakban), és rámutatnak arra, hogy az ikerionos alaknak szélesebb aktivitás-spektruma van, mint a ceftazidim és a cefotaxim hatóanyagoknak. Az Aburaki és munkatársai által ismertetett cefalosporinok azonban csupán néhány óra hosszat stabilak az injektálható készítményekben, az ikerionos alak pedig még száraz por alakjában is instabil már szobahőmérsékleten is, magasabb (például 45 °C és efölötti) hőmérsékleten történő tárolás során pedig már 1 hét alatt is elveszítik aktivitásuk legalább 30 %-át; emiatt az ilyen készítmények különleges szigetelt csomagolást és/vagy hűtés alatti tárolást igényelnek, és így csomagolás és tárolás szempontjából hátrányosabbak az említett ceftazidim és cefotaxim hatóanyagoknál. Bár Aburaki és munkatársai említést tesznek savaddíciós sókról, az idézett szabadalmi leírás nem ismerteti, hogy ilyeneket mi módon lehet előállítani és nem ismerteti azt sem, hogy az ilyen sók bármelyike száraz por alakjában jó stabilitással rendelkezne. Kessler és munkatársai „Comparison of a New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad- Spectrum /3-laktám Antibiotics” (Az új BMY cefalosporin összehasonlítása más széles spektrumú /3-laktám antibiotikumokkal), Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 27 (2), 207-216, 1985. februáT, megemlítik az antibiotikum szulfátsóját, de nem írják le ennek az előállítási módját és nem állítják,hogy ez a só szobahőmérsékleten jó stabilitást vagy száraz por alakjában, magasabb hőmérsékleten előnyös stabilitást mutatna. Azt találtuk, hogy a 7-[a-(2-amino-tiazol-4-il)a-/Z/-metoxi-imino-acetamidoj - 3 - |( 1 -metil-1 -pírról id ino)-mctil |-3-ccfcm-4-karboxilát bizonyos kristályos savaddíciós sói száraz por alakjában szobahőmérsékleten kiváló stabilitást mutatnak és magasabb hőmérsékleten is jobb stabilitásúak, mint a fentebb említett ikerionos alak. A „száraz por alakjában” kifejezésen e leírásban azt értjük, hogy az illető anyag nedvességtartalma kisebb, mint 5 tömeg%. Az említett savaddíciós sók sorába a 7-[a-(2- amino-tizaol-4-il)-a-/Z/-metoxi-imino-acetamido] - 3 - [(l-metil-l-pirrolidino)-metil]-3-cefem-4-karboxilát a kénsavas só, a dinitrát, monohidroklorid és a dihidroklorid savaddíciós sók, továbbá az olyan ortofoszforsavas savaddíciós sók, amelyek 1 mól sóban 1,5—2 mól ortofoszforsavat tartalmaznak, tehát például a szeszkvi-től a diortofoszforsavas sók tartományába tartoznak, valamint az említett sók szolvátjai sorolhatók. A „kristályos” kifejezést itt olyan értelemben használjuk, hogy az anyag a molekulák legalább bizonyos mértékű jellegzetes rendezettségét mutatja. Míg a szulfát, dinitrát, dihidroklorid és ortofoszfát savaddíciós sókat egyértelműen kristályos alakban állítjuk elő (amit a polarizáló mikroszkóp alatti kettőstörés bizonyít) és ezek a molekulák pontos rendezettségét mutatják, addig a monohidrát savaddíciós sőt csak a molekulák némi szabályszerűséget mutató rendezettségével bíró alakban állítottuk elő (amit a polarizáló mikroszkóp alatti gyenge kettőstörés bizonyít), ez az anyag tehát nem mutat előre megjósolható pontos molekula-rendezettséget és ezért csupán „gyengén” kristályosnak minősíthető. Ebben a leírásban a „kristályos” kifejezést olyan értelemben használjuk, hogy az nemcsak az egyértelműen kristályos sókra, hanem a „gyengén” kristályosnak mutatkozó monohidrát savaddíciós sóra is kiterjed. A találmány szerint előállított savaddíciós sók injektálható oldat alakjában kikészítve ikerionos szer kezetet mutatnak; ezt az ikeriouos szerkezetet a csatolt rajz szerinti (I) képlet szemlélteti. Az ikerionos alakú vegyületnek a különféle kórokozó szervezetekkel szembeni széles spektrumú hatásosságát az Aburaki és munkatársai által a 4 406 899 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt adatai mutatják; ugyanilyen széles spektrumú hatásossággal rendelkeznek tehát a találmány szerinti eljárássál előállított savaddíciós sókból képezett vizes készítmények is. A vizes készítményeket a találmány szerinti savaddíciós sókból e sóknak steril vízhez történő egyszerű hozzáadása útján képezve olyan oldatokat kapunk, amelyek nyulaknak intravénás úton beadva elfogadhatatlan mértékű irritációt okoznak, intramuszkuláris beadás esetén pedig fájdaiomérzést keltenek az állatokban. A kénsavas só és a dinitrát savaddíciós só gyenge oldhatósági! és ezért az oldhatósága nem elegendő a szokásos injektálható készítmények előállítására. Azt tapasztaltuk, hogy az említett sóknak ezek a kifogásolható tulajdonságai kiküszöbölhetők, ha az említett sókat valamely gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus szerves vagy szervetlen bázissal képezett fizikai keverékben, tehát a kétféle szilárd anyag egyszerű keveréke alakjában alkalmazzuk; a keveréket olyan arányban készítjük, hogy a készítmény vízzel történő hígításkor körülbelül 3,5 és 7 közötti pH értékű legyen és az oldat ikerion-aktivitása 1 mg/ml és 400 mg/ml között, általában 250 mg/ml körül legyen (nagy nyomású folyadék-kromatográfiás eljárással meghatározva). A találmány szerinti eljárással előállítható kristályos savaddíciós sók közül elsősorban 3 kristályos kénsavas addíciós só előnyös, ugyanis ennek kis vízoldhatósága van (25 mg/ml), ami lehetővé teszi a vizes közegből nagy hozammal, kevés veszteséggel történő kristályosítást. A kristályos kénsavas addíciós só könnyen előállítható a következő lépésekből álló eljárással: a) vizes elegyet készítünk 1. legalább 1 mól-ekvivalens kénsavból és 2. ikerionos ceíem-ssátmazékhői, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
