196602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-alfa-(Z)-metoxi-imino-acetamido(3-(1-metil-1-pirrolidino)-metil)-3-cefem-4-karboxilát savaddíciós sóinak és ezek bázisokkal képzett, injektálható oldatok készítésére alkalmas száraz elegyeinek az előállítására
3 196 602 4 az utóbbit olyan mennyiségben alkalmazva, hogy a vizes elegyben a koncentráció 25 mg/ml-nél nagyobb legyen; b) a kdnsavas addlciós sót kikristályosttjuk, és c) elkülönítjük a kapott kristályos kénsavas addíciós sót. A találmány szerinti eljárással előállított kristályos sók (amelyeket a továbbiakban egyszerűen „sók” elnevezéssel említünk) szobahőmérsékleten kiváló stabilitást mutatnak, és szobahőmérsékleten történő 1 hónapi tárolás során aktivitás-veszteségük (vékonyréteg-kromatográfiás eljárással meghatározva) kisebb mint 1 %; 45—56 °C hőmérsékleten történő egy hónapi tárolás után a (vékonyréteg-kromatográfiás eljárással meghatározott) aktivitás-veszteségük kisebb mint 15%. Az ilyen sók körében különösen a kénsavas addíciós só előnyös. Ennek az aktivitás-vesztesége 45-56 °C hőmérsékleten történő 1 hónapi tárolás alatt kisebb mint 10 %. Különösen előnyös a szulfát kis vízoldhatósága (kb. 25 mg/ml), aminek folytán vízből való kristályosítása minimális veszteséggel hajtható végre. A dinitrát savaddíciós só szintén csekély vízoldhatóságú (kb. 60 mg/ml) és ezért ez a só is csekély veszteséggel kristályosítható vízből. A monohidroklorid, dihidroklorid és a szeszkvivagy diortofoszforsavas addíciós sók vízoldhatósága nagyobb mint 200 mg/ml, ezért ezeket a sókat jó hozamok elérése érdekében víz helyett előnyösen szerves oldószerekből kristályosítjuk. A kristályos savaddíciós sók előállítása a találmány értelmében a következő módon történik: Amint fentebb már említettük, a kénsavas addíciós sót az alábbi lépésekből álló eljárással készíthetjük: a) vizes elegyet készítünk 1. legalább 1 mól-ekvivalens kénsavból és 2. ikerionos cefem-származékból, az utóbbit olyan mennyiségben alkalmazva, hogy az elegyben 25 mg/ml-nél nagyobb koncentrációban legyen jelen, b) a sót kristályosodni hagyjuk, végül c) a kikristályosodott kénsavas addíciós sót elkülönítjük. Az ikerionos cefem-származékot az a) lépésben előnyösen olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy annak koncentrációja körülbelül 100 mg/ml és 200 mg/mJ között legyen, a b) lépést pedig szerves oldószertől mentes vizes közegben folytatjuk le. Általában az a) lépésben a kénsavat nem alkalmazzuk 2 mól-ekvivalensnél nagyobb mennyiségben. Az a) lépésben az ikerionos cefem-származékot olyan menynyiségben alkalmazzuk, hogy annak az elegyben való koncentrációja 500 mg/ml-nél kisebb legyen. Az a) lépést vagy úgy folytatjuk le, hogy a pl. 1 n koncentrációjú kénsavoldathoz élénk keverés közben adjuk hozzá a szilárd ikerionos vegyületet, hogy így oldatod képezzünk, vagy pedig oly módon járhatunk el, hogy a szilárd ikerionos vegyületet előbb vízben oldjuk, majd lassan, keverés közben adjuk hozzá a kén savoldatot. A b) lépésben a kristályosodást célszerűen egy oltókristály hozzáadásával indítjuk meg, majd - célszerűen 15 perctől 2 óráig terjedő ideig — keverjük az elegyet. A kristályosítási műveletet előnyösen szervés oldószertől mentes vizes közegben folytatjuk le; ilyen körülmények között általában 98 %-nál nagyobb tisztaságú terméket kapunk. Bár szerves oldószernek, például acetonnak a jelenléte elősegíti a kristályosodást és növeli a kristályos só-hozamot, mert csökkenti a képződő kénsavas addíciós só oldhatóságát a kristályosítási közegben, ugyanakkor azonban elősegíti a szennyeződések kiválását is, aminek következtében a kristályos termék tisztasága csökken. Ha az ikerionos cefem-származékot az a) lépésben olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy annak koncentrációja az elegyben 25 mg/ml-nél kisebb legyen, akkor szerves oldószert, előnyösen acetont kell a kristályosítási közeghez adni, hogy a kristályos só kielégítő hozamát biztosítsuk, lla acetont alkalmazunk erre a célra, akkor azt célszerűen a vizes kristályosítási közeg térfogatára számítva 0,5-10 térfogatnak megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. A c) lépés kivitelezése oly módon történik, hogy a képződött kristályos sőt célszerűen vákuum-szűrés útján — elkülönítjük a kristályosítási közegtől, majd a szűrőn maradt kristályos terméket mossuk, például előbb aceton és víz elegyével, azután csupán acetonnal, vagy pedig (például 1/10 térfogatnyi) 0,1 n kénsavoldattal, majd acetonnal (pl. 1/4 térfogatnak megfelelő mennyiségben), azután a mosott kristályos terméket megszárítjuk, például vákuum-szárítóban, 30—50 °C hőmérsékleten, 4—20 óra hosszat. Az itt leírt kénsavas addíciós só-előállítási módszer egyúttal az ikerionos cefem-származék tisztítására is alkalmazható, minthogy a kénsavas addíciós sónak az oldhatósága kisebb az ikerionos alakú vegyületénél, és így a só előállítása útján az ikerionos vegyidet tisztítható anélkül, hogy azt a tisztítás során szilárd ikerionos alakban kellene elkülöníteni. Ha azután az így kapott kénsavas addíciós sóból lényegileg tiszta ikerionos (szabad bázis-alakú) vegyületet kívánunk előállítani, akkor ez oly módon történhet, hogy a kénsavas addíciós sót vízben oldjuk, az oldathoz 6,5-nél kisebb pH értékben bárium-hidroxid-oktahidrátot — Ba(OH)2 • 8H20 - adunk az elméleti mennyiség 90- 100 %-ának megfelelő mennyiségben, az ennek hatására kivált bárium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletből, amely az ikerionos vegyületet oldva tartalmazza, vagy liofilizálással nyerjük ki a szilárd ikerionos vegyületet szabad bázis alakjában, vagy acetont adunk az oldathoz, hogy így lecsapjuk az amorf ikerionos vegyületet, amelyet azután vákuum-szűréssel különítünk el, a szűrőn maradt szilárd vegyületet például acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk; felhasználhatjuk azonban az oldatban kapott szabad ikerionos vegyületet közvetlenül oldat alakjában is. A kénsavas addíciós sót ioncsere útján is átalakíthatjuk szabad bázissá, például Dowex WGR gyengén bázisos anioncserélő gyanta és Dowex XU-40090.01 erősen savas kationcserélő gyanta felhasználásával, majd a kapott szabad bázis liofilizálás útján történő elkülönítésével. Az ikerionos cefem-sz.áramzékot kristályos dinitrát savaddíciós sóvá is átalakíthatjuk, oly módon, hogy 1. legalább 2 mól-ekvivalens salétromsavat és 2. meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
