196601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok kiindulási anyagainak előállítására
7 196 601 8 C módszer 34 mg (0,079 mmól) előző példa szerint nyert terméket 2,6 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, keverés közben 0 °C hőmérsékletre hűtjiik nitrogén atmoszférában, hozzáadunk 0,085 mmól 1 mólos tetrahidrofurános hexametil-diszilazid oldatot, a reakciókeveréket 20 percen át keverjük, majd 3 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük, és 6 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és ledesztilláljuk, amikor is 36 mg olajos anyagot nyerünk. Ezt az anyagot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, amikor is 19 mg cím szerinti terméket nyerünk, amelynek fizikai adatai azonosak az előző A és B módszernél megadottakkal. 5. példa AUil-6S-(lR-(terc-butiI-dimetil-szilil-oxi)-etil)-2-etiltio-2-penem-3-karboxilát előállítása 8,2 mg (0,020 mmól) előző példa szerinti terméket, 0,02 ml (0,115 mmól) diizopropil-etil-amint (Hunig bázis) és 0,032 ml (0,4Ó mmól) etil-jodidot 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában elkeverünk 1 ml tetrahidrofuránnal, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ezen a hőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (1:6 = = etil-acetát : hexán), amikor is 2,9 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában, tlc Rf = 0,4 (1:5 = etil-acetát: hexán). ‘H-NMR (CDCI3) delta (ppm) 5,90 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,38 (bd, J = 17,2, 1H), 5,20 (bd, J = = 104, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 5,0, 1,6, 1H), 2,96 (m, 2H), 1,35 (t, J =7,4, 3H), 1,23 (d, J = 6,2, 3H), 1,85 (s, 9H), 0,06 (s, 6H). A cím szerinti terméket tetrabutil-ammóniumfluoriddal tetrahidrofuránban deszililezünk ecetsav jelenlétében Hayashi és munkatársai eljárása szerint [Chem. Pharm. Bull. 29, pp. 3158-3172 (1981)], amikor is az ismert allil-6S-(lR-l-hidroxi-etil)-2-etiltio-2-penem-3-karboxilátot nyerünk, amely vegyületet előzőleg kiindulási vegyületként alkalmaztunk a 6S-( 1 R-2-hidroxi-e til) - 2 -e til-tio-2-penem-3 -karb onsav előállításánál. [Sch 29482) Ganguly et al., J. Antimicrob. Chemotherapy 9, Supplement C, pp. 1-6, (1982)]. 6. példa 4{terc-Butil-tio-(tio-karbonil)-tio)-2-azetidinon előállítása A módszer 0,44 g (3,4 mmól) 4-acetoxi-2-azetidinont és 0,64 g (3,4 mmól) nátrium-terc-butil-tritiokarbonátot 15 ml standban nitrogén atmoszférában 20 percen át keverünk, majd ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot 5—5 ml víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 5 ml vízzel és 5 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, ledesztilláljuk, a visszamaradó 1,59 g félig olajos anyagot elkeverjük 0,38 g azonos anyaggal, amelyet hasonlóképpen 0,31 g (2,4 mmól) azetidinonból kiindulva 15 ml acetonban állítottunk elő. Az egyesített nyerstermékeket szilikagélen kromatografáljuk (1:1 = hexán : metilén-klorid), amely kezdetben 1 %, majd végül 2 % metanolt tartalmaz), amikor is 0,95 g cím szerinti terméket nyerünk, tlc Rf = 0,6 (1:19 metanol : CH2C12) 1 H-NMR (CDClj) delta (ppm): 6,62 (bs, 1H), 5,45 (dd, J = 5,3,2,6, 1H), 3,43 (ddd,J = 15,3,5,3, 2,0, 1H), 2,99 (ddd, J = 15,3, 2,6, 1,3, 1H), 1,61 (s,9H). B módszer 0,21 g (1,63 mmól) 4-acetoxi-2-azetidinont és 0,286 g (14 mmól) nátrium-terc-butil-tritiokarbonátot 16 ml vízben oldunk, amikor is azonnal termékkiválás indul meg. 20 perc elteltével a cím szerinti terméket szűréssel elválasztjuk, nagy vákuumban szárítjuk, mennyisége 243 mg, op.: 113-116 °C. 7. példa Allil-glioxilát előállítása 17,9 g (0,078 mól) diallil-tartarátot 389 ml éterben oldunk, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, keverés közben hozzáadunk 35,46 g (2 mól ekvivalens) szilárd persavat, és a kapott keveréket 4 órán át keverjük, majd háromszor 150-150 ml telített nátrium-tioszulfáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és ledesztilláljuk, amikor is 8,27 gcim szerinti vegyületet nyerünk olajos anyag formájában, tlc Rf = 0,4 (3:2 = etil-acetát: hexán). 8. példa Allil-2-Hídroxi-2-[4-(terc-butil-tio(tiokarbonil)-tio)- 2-azetidinon-l -il]-acetát előállítása 0,96 g (8,4 mmól) allil-glioxilátot és 0,95 g (4 mmól) 4 - [terc-butil-tio-(tiokarbonil)-tioj -2-azetidinont 40 ml benzolban nitrogén atmoszférában elkeverünk és 20 órán át visszafolyatás mellett melegítjük Dean-Stark, 4A-ös molekulaszitával töltött cső alkalmazásával. Ezután még 0,87 g (7,7 mmól) allil-glioxilr'tot adagolunk a reakciókeverékhez, és a visszaf oly atást további 24 órán át folytatjuk. Ekkor a keveréket ledesztilláljuk, a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (2:1 = hexán : etil-acetát), amikor is 1 g cím szerinti terméket nyerünk. tlcRf=04 (1:1 hexán : etil-acetát) *H—NMR (CDC13) delta (ppm): 5,95 és 5,84 (2dd, J = 5,4,2,7 és J = 5,3, 2,6,1H), 6,01-5,82 (m, 1H), 5,48 és 5,27 (2d, J = 8,4 és 7,8, 1H), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 65 5
