196601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok kiindulási anyagainak előállítására
9 196 601 10 5,41-5,28 (m, 2H), 4,75 és 4,72-4,66 (d, J = = 6,0 és m, 2H), 4,01 és 3,87 (2d, J = 8,4 és 7,9, 1H), 3,58 és 3,57 (2dd, J = 15,7, 5,4 és 15,6,5,5, 1H). 3,14 és 3,10(2dd, J = 15,6,2,7 és 15,7, 2,6, 1H), 1,61 (s, 9H) (két racém párt jeleznek az adatok). A fenti eljárást megismételjük oly módon, hogy kiindulási anyagként 6,83 g (0,029 mól) azetidinont és 6,63 g (2 mól ekvivalens) glioxilátot alkalmazunk, a visszafolyatást 48 órán át végezzük, és nem adagolunk további glioxilátot. A kromatografálást 1:2 = etilacetát : hexán eleggyel végezzük, és ily módon 10,2 g cím szerinti terméket nyerünk, amelynek fizikai adatai azonosak az előzőekben megadottakkal. 9. példa AUil-2-Klór-2-[4-(terc-butil-tio-(tio-karbonil)-tio)-2-azetidinon-l -ilj-acetát előállítása A eljárás 0,1 g (0,29 mól) előző példa szerint nyert terméket és 0,2 ml (1,4 mmól) trietil-amint 2 ml metilénkloridban oldunk és 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,033 ml (0,43 mmól) mezil-kloridot adunk hozzá és a kapott keveréket 20 percen át 0 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután 2 ml vízzel, 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 2 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, ledesztilláljuk, a kapott 0,1 g anyagot szilikagélen kromatograáljuk (1:4 = etil-acetát : hexán), amikor is 0,08 g cím szerinti racém terméket nyerünk, amelyben a diasztereomerek aránya valamivel nagyobb, mint 1:1. tlc Rf = 0,7 (1:19 = CH3OH : CH2C12), 0,6 (2:5 = = etil-acetát : hexán); 1H-NMR (CDC13) delta (ppm), két racém pár mutatható ki, 6,09 és 6,02 (2s, 1H), 60,04 és 5,98 (2dd, J = 5,3, 2,6 és J = 5,5, 2,7, 1H), 6,00- 5,84 (m, 111), 5,41- 5,28 (m, 2H), 4,75 4,67 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 16,1, 5,6, 1H), 3,18 és 3,14 (2dd, J = 16,1, 2,9 és J = 16,0, 2,6, 1H), 1,61 (s,9H); IR-spektrum: 1805,1760 cm '. B módszer 1 g (2,86 mól) előző példa szerinti terméket 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, nitrogén atmoszférában keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 0,479 ml (1,2 mól ekvivalens) trietil-amint és 5 perc leforgása alatt még 0,251 ml (1,2 mól ekvivalens) tionil-kloridot, a keverést még 35 percen át 0°C hőmérsékleten folytatjuk, majd a keveréket 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátba öntjük, a tetrahidrofurán túlnyomó részét vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes anyagot kétszer 30 -30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, ledesztilláljuk, és a viszszamaradó anyaga szilikagélen kromatografáljuk (1:3 = etil-acetát : hexán), a termék mennyisége 0,756 g és azonos az előző A módszernél leírt vegyülettel. 10. példa Allil-2-Bróm-2-[4-(terc-butil-tio(tiokarboníl)-tio)-2- azetidinon-1-ilj-acetát előállítása 0,135 g (0,386 mmól) 8. példa szerinti vegyületet 4 ml tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 0,22 ml (0,156 g, 1,54 mmól) trietil-amint, a keveréket 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,060 ml (0,16 g, 0,77 mmól) tionil-bromidot, és ezen a hőmérsékleten még 1,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 8 ml etil-acctátlnl hígítjuk, kétszer 6 6 ml telített nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk, majd 6 ml vízzel és 6 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyag 0,168 g, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő művelethez. 1H— NMR spektrum (CDClj) delta (ppm) 6,23—5,80 (m, 3H), 5,40-5,20 (m, 211), 4,80-4,58 (m, 211), 3,72 -3,5 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 1H), 1,60 (s,9H). 11. példa 3S,4R-4-[terc-Butil-tio-(tiokarbonil)-tio]-3-[lR-l(terc-butil-dimetil-sziiil-oxi)-etil]-2-azetidinon előállítása 5 g (0,0174 mól) 3R,4R-4-acetoxi-3-[!R-l-(tercbu til -dime til -szilil-oxi)-e til ]-2 -azetidinont 150 ml abszolút etanolban oldunk, 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,523 ml (0,0087 mól) szén-diszulfidot, majd 3,28 g (0.0174 mól) nátrium-tere-butil-tritiokarbonátot 50 ml etanolban oldva, a reakciókeveréket 45 percen át keveijük, ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml etil-acetátbnn felvesszük, 100 ml vízzel, 100 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és ledesztilláljuk. A visszamaradó pasztaszerű szilárd anyagot nagy vákuumban szárítjuk, minimális mennyiségű hexánnal 0 °C hőmérsékleten elkeverjük, szűrjük, amikor is 3,6 g cím szerinti terméket nyerünk. Az anyalúgot ledesztilláljuk, a maradékot elkeverjük minimális mennyiségű hexánnal, amikor is 0,89 g második mennyiségű hasonlóan tiszta, cím szerinti terméket nyerünk. tlc Rf = 0,6 (1:2 etil-acetát : hexán); 1H—NMR spektrum (CDC13) delta (ppm) 6,57 (bs, 1H), 5,58 (d, J = 2,6, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,20 (in, 1H). 1,63 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,3, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). 12. példa A1HI-2R- és 2S-2-Hidroxi-2-[3S,4R-4-(terc-butil-tic(tiokarbonil)-tio)-3-(IR-l -(terc-buíil-dimetilsziliíoxi)-etil)-2-azetidinon-l -ilj-acetát előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
