196601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok kiindulási anyagainak előállítására
5 196 601 6 nietilén-klroíddal extraháljuk, a metilén-kloridos réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 94 mg nyersterméket nyerünk, amelyet flash-kromatográfiával szilikagélen kromatografálunk (1:2 = etil-acetát : hexán). A visszamaradó anyagot 1 ml izopropil-éterben oldjuk, a szilárd, a 18 mg mennyiségű szilárd mellékterméket szűréssé! elválasztjuk, és a cím szerinti terméket az anyalúgból nyerjük ki ismételt szilikagélen való kromatografálással, mennyisége 28 mg. 3. példa Allil 6R,7S-4-Tioxo-7-[ 1R-1 -(terc-butil-dimetilszilil-oxi)-etil]-l-aza-3,5-ditiabiciklo[4,2,0]-oktán- 8-on-2-karboxilát előállítása A módszer A 13. példa szerint nyert 1:1 arányú diasztereomer keveréket (30,3 mg, 0,057 mmól) 7 ml metil-cianidban 17 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd lehűtjük, ledesztilláljuk és szilikagélen kromatografáljuk (1:6 = etil-acetát : hexán), amikor is 19,5 mg cím szerinti terméket nyerünk olajos anyag formájában. tlc Rf 0,4 (1:5 etil-acetát : hexán); ‘H-NMR (CDC13) delta (ppm) 5,95-5,82 (m, 1H), 5,82 (s. 1H), 5,48 (d, J = 1,6, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 4,71-4,67 (m, 2H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 4,6, 1,7, 1H), 1,29 (d, J = = 6,2, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s,2H). B módszer 1 g (1,9 mmól) 13. példa szerint nyert 1:1 arányú diasztereomer terméket kétszer vízmentes benzolban jól elkeverünk, majd ledesztillálunk, végül nagy vákuumban 1 órán át melegítjük. Az így kapott teljesen vízmentes anyaghoz HPLC finomságú metil-cianidot adagolunk (0,01 % víztartalom, 95 ml), továbbá hozzáadunk még 2,5 ml molekulaszitát, és a kapott keveréket 16 órán át vissz.afolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük, szűrjük, desztilláljuk és kromatografáljuk (1:6 = etil-acetát : hexán), amikor is 0,457 g cím szerinti terméket nyerünk, tlc Rf = 0,5 (1:6 etil-acetát : hexán); az 1 H-NMR értékek azonosak az előző A módszernél megadott értékekkel. C módszer A 14. példa szerint nyert termék teljes mennyiségét 5 ml metil-cianidban oldjuk, 47 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd 62 °C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük. Ezután a reakcióterméket ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk az eluálást először 1:4 = etil-acetát : hexán eleggyel, majd 1:2 = etil-acetát : hexán eleggyel végezve. A kívánt terméket az 1:4 arányú eluens frakciói tartalmazzák, mennyisége 56 mg, tlc Rf = 0,75 (1:2 = = etil-acetát : hexán). A legutolsó frakció tartalmazza a deszililezett terméket, mennyisége 49 mg, tlc Rf = 0,3 (1:2 = etil-acetát : hexán),jelezve,hogy nagyobb kitermelést érhetünk el akkor, ha minél inkább betartjuk a vízmentes reakciókörülményeket. 4. példa Allil-2S-5R,6S-3-Tioxo-6-[lR-(terc-butil-dimetilszilil-oxi)-etil]-l-aza-4-tiabiciklo[3.2.0Jheptán-7-on- 2-karboxilát vagy Allil-3S,5R,6S-6-[lR-(terc-butildime til-sz ilil-oxi)-etil]-2-tioxo-penam-3 -k arb oxilá t előállítása A módszer 12,5 mg (0,029 mmól) előző példa szerint nyert terméket 1 ml tetrahidrofuránban oldunk 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, majd hozzácsepegtetünk 0,078 ml 0,385 mólos tetrahidrofurános kálium-tere-butoxid oldatot, majd 3 perc elteltével a keveréket azonos térfogatú telített ammónium-klorid oldatba öntjük, 4 ml metilén-kloriddal és 4 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist ezután elválasztjuk, és 4 ml friss metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és íedesztilláljuk, amikor is 8,2 mg cím szerinti terméket nyerünk olajos anyag formájában. ‘H-NMR (CDCI3) delta (ppm): 5,96-5,80 (m, 1H), 5,86 (d, J = 1,2, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,37-5,25 (m, 2H), 4,67-4,64 (m, 2H), 4,40-4,31 (m, 1H), 3,63 (dd, 1 =4,0, 1,7, 1H), 1,28 (d, J = = 6,2, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H). Az adatok azonosak a Leanza és munkatársai által előállított alacsony oivadáspontú, ismert termékkel. B módszer 1 ml frissen desztillált terc-butnnoit elkeverünk 35,4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal, és —78 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 6,63 ml, 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumot, majd a keveréket 0 °C-ra melegítjük, amikor is 0,3 mólos lítium-terc-butoxid oldatot nyerünk. Az előző példa szerint nyert termék 59 mg-ját (0,136 mmól) 4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és 0,454 ml fenti lítium-terc-butoxidot adagolunk hozzá injekciós tű segítségével körülbelül 2 perc leforgása alatt. A keveréket ezután még 2 percen át keverjük, azonos mennyiségű telített ammónium-klorid oldatba öntjük, és a termék elválasztását az előző A módszernél leírtak szerint végezzük. A kapott termékei szilikagélen 1:49 = eti!-acetát:hexán eleggyel kromatogra fájjuk, a kapott tisztított tennék mennyisége 33 mg, amelynek fizikai adatai azonosak az előző A módszernél megadottakkal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 '35 60 65 4
