196601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok kiindulási anyagainak előállítására
3 196 601 4 A (II) általános képletű vegyületet úgy alakítjuk j (I) általános képletű vegyületté, hogy inert oldószerben ekvivalens mennyiségű erős, vízmentes, kis nukleofilitású bázissal rengáltntjuk. A reakcióhőmérséklet értéke nem kritikus, értéke előnyösen -50 és 10 °C közötti érték, a káros mellékreakciók elkerülése érdekében. Legelőnyösebben az intervallum középső részén, azaz 0 °C közelében dolgozunk. A felhasználható oldószerek fajtája sem kritikus, bár előnyösen poláros oldószereket, így például étereket, például tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót előnyösen egy ekvivalens trifenil-foszfit jelenlétében végezzük, amikor is a reakció végén a képződött kén trifenil-foszfin-szulfíd formájában megkötődik. Erős bázis reagensként nátrium-hidridet, kálium-tercbutoxidot, lítium-terc-butoxidot vagy lítium-hexametil-diszilazidot alkalmazunk. A találmány szerinti (!) általános képletű vegyületeket, mint azt már említettük, előnyösen alkalmazhatjuk értékes béta-laktám vegyületek előállításához ismert eljárások szerint, A találmányt a következő nem-korlátozó példákkal közelebbről illusztráljuk. I. példa Allil-4 -tioxo-1 -aza-3,5 -ditiabiciklo[4,3,0]-ok tán- 8-on-2-karboxilát előállítása A módszer 0,04 g (0,11 mmól) 9. példa szerint nyert terméket 2 ml metil-cianidban oldunk, és hozzáadunk 17,9 mg nátrium-jodidot. A reakciókeveréket 30 percen át keverjük, majd ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 2 m! víz és 2 ml metilén-klorid között megosztjuk, a metil-kloridos réteget elválasztjuk, szilikagélen kromatografáljuk (1:2 arányú etil-acetát: hexán), amikor is 9,7 mg olajos anyagot nyerünk, tlc Rf 0,3 (1:2 etil-acetát : hexán) ‘H-NMR (CDC13) delta (ppm): 5,98-5,82 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,49(dd, J =4,5,1,7, 1H),5,4I-5,31 (m, 2H), 4,70 (d, J = 5,9, 2H), 3,83 (dd, J = 15,6,4,5, 1H), 3,25 (dd, J = 15,5, 1,8,1H). B módszer 515 mg (1,4 mmól) 9. példa szerinti terméket 14 ml metil-cianidban oldunk, és olajfürdőn való melegítéssel 90 °C hőmérsékleten 16 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (5:2 = hexán .etil-acetát), amikor is 253 mg cím szerinti terméket nyerünk. A tel Rf értéke azonos az A módszernél megadottal. C módszer 9,3 mg (0,023 mmól) 10. példa szerinti terméket 1 ml metil-cianidban 60-62 °C hőmérsékleten 40 percen át melegítjük, majd ledesztilláljuk, etil-acetáttal, végül metilén-kloriddal extraháljuk, amikor is lényegében kvantitatív mennyiségben nyerjük a cím szerinti terméket, amelynek fizikai állandói azonosak az \ módszernél megadottakkal. 2. példa Allil-3-Tioxo-l -aza4-tiabicikIo[3,2,0j-heptán-7- on-2-karboxilát vagy AUil-2-Tioxo-penam-3- karboxilát előállítására A módszer 60,3 mg (1,5 mmül) nátrium-hidridet (60 %-os olajos formában) 1 ml tetrahidrofuránban szuszpendáiunk, hozzáadunk 16,7 mg (0,06 mmól) előző példa szerinti terméket 1 ml tetrahidrofuránban oldva körülbelül 1-2 perc leforgása alatt, amikor is átmenetileg bíbor színű keveréket nyerünk, amely sárga színűre változik, és gázfejlődés figyelhető meg. 10 perc elteltével 18,1 mg (0,069 mmól) trifenil-foszfint adage lünk a keverékhez, majd újabb 10 perc elteltével 3 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük, és kétszer 5—5 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, ledesztilláljuk, amikor is 42,7 mg anyagot nyerünk, amely a cím szerinti termékből, trifenil-foszfinból, trifenil-foszfin-szulfidból és ásványi olajból áll, ebből S/ilikagélen való kromatografálással (1:2 = etil-acctát : hexán) nyeljük a cím szerinti terméket, mennyisége 1,3 mg. ! H-NMR (CDC13) delta (ppm): 5,90 (dd, J = 1,6, 4,2, 1H az 5-ös helyzetben), 5,95-5,84 (m, (1H), 5,36 (s, 1H a 2-es helyzetben), 5,40-5,26 (m, 2H), 4,69 (dd, J = 1,4, 5,7,2H), 3,90 (dd, J = 4,2, 16,4,1H), 3,48 (dd, J = 1,7,16,4, 1H); tlc Rf 0,2 (1:2 etÚ-acetát : hexán). B módszer 3S,67 mg (0,13 mmól) előző példa szerinti terméket 0,5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadjuk 5,1 mg (0,13 mmól) nátrium-hidrid és 3,4 mg ásványi olaj szuszpenziójához, amely utóbbit 0,5 ml tetrahidrofuránban oldottunk, majd a kapott keveréket 30 °C hőmérséklelen körülbelül 30 percen át keverjük. Ezután a keveréket vízbe öntjük, és a cím szerinti ferméket az A módszernél leírtak szerint elválasztjuk. C módszer 52,7 mg (0,20 mmól) trifenil-foszfint nitrogén atmoszférában elkeverünk 54,76 mg (0,2 mmól) előző példa szerinti cím szerinti termék 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával, majd a keveréket 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ekkor 1 ml 0,2 mólos tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid frissen készült oldatát adagoljuk hozzá injekciós tű segítségével cscppenként, majd 10 perc elteltével a keveréket 5 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük, 2 X 5—5 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
