196601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok kiindulási anyagainak előállítására
1 196 6(31 2 A találmány tárgya új eljárás penem-származékok előállításánál alkalmazható kiindulási vegyületek előállítására. A találmány közelebbről (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy (a) képletű csoport, amelyben R’ jelentése hidroxil védőcsoport, előnyösen tercbutil-dimetil-szilil-csoport — előállítási eljárására vonatkozik, amely vegyületek előnyösen alkalmazhatók ismert pen em-származékok, így például az (1) képletnek megfelelő antibiotikum és/vagy béta-laktamáz gátló hatású vegyület [Ganguly és munkatársai, J. Antimicrob. Chemotherapy, 9, Supplement C (1982), 1-6, Sch 29482] előállításánál kiindulási vegyületként. Az (I) általános képletű vegyületek közül azon vegyületek, amelyekben R jelentése l-(terc-butil-dimetiI-szilil-oxi)-etil-csoport, ismertek [Leanza és munkatársai, Tetrahedron 39, (1983), 2505-2513], A fenti kiindulási vegyületek ismert, értékes penemszármazékok [például Ganguly és munkatársai, lásd az előző hivatkozást, továbbá 130 025 számú európai szabadalmi bejelentés; Dániel és munkatársai, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1982), 1119-1120; Tanaka és munkatársai, lásd az előző irodalmi hely 713—714. old.] előállításánál alkalmazhatók ismert módon alkilezéssel (például Leanza és munkatársai, lásd az első hivatkozást), továbbá az allil védőcsoport eltávolításával [például Ganguly és munkatársai, lásd mint fent; Girijavallabhan és munkatársai, Tetrahedron Letters,'(22, 81981), 3485-3488; Jeffrey és munkatársai, J. Org. Chem, 47, (1982), 587-590], valamint a szili! védőcsoport eltávolításával [például Hayashi és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 29, (1981),3158-3172]. A találmány szerinti új eljárást úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk nátrium-jodiddal inert oldószerben 0 és 35 °C közötti hőmérsékleten, vagy (III) általános képletű vegyületet inert oldószerben melegítünk, 25-80 °C közötti hőmérsékleten, ha X jelentése brómatom, és 60—100 °C hőmérsékleten, ha X jelentése klóratom, majd egy kapott (II) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy (a) képletű csoport, amelyben R1 jelentése hidroxil-védőcsoport — közel egy ekvivalens mennyiségű erős, vízmentes, kis nukleofilitású bázissal reagáltatunk inert oldószer jelenlétében. A találmány szerinti eljárás első reakciólépése, azaz a (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekből való előállítása szintén új. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy könnyen hozzáférhető és/vagy előállítható kiindulási anyagok felhasználásával egyszerű módon, kétlépéses reakció útján nyerhetők az értékes, (I) általános képletnek megfelelő vegyületek. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek könnyen előállíthatok az (A) általános képletnek megfelelő vegyületekből kiindulva, amely képletben R jelentése a fenti. A racém vegyidet, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom, ismert vegyület [Mickel, Aldrichimica Acta, 18, (1985), 95-99] és a királis vegyület, amelyben R l-(terc-butil-dimetilszilil-oxi)-etil-csoportot jelent, könnyen előállítható a 6-amino-penicillinsavból Leanza és munkatársai fent idézett helyen ismertetett eljárása szerint. Előnyösen úgy járunk el, hogy az (A) általános képletű vegyületet először nátrium-terc-butil-tritiokarbonáttal reagáltatjuk, majd a (B) általános képletű vegyület előállítására allil-glioxiláttal reagáltatjuk és a kapott (B) képletű vegyületből SOX2 vegyülettel - a képletben X = Cl vagy Br — nyeljük a (III) általános képletű vegyületet. R jelentése előnyösen hidrogénatom az (A), (B), (II) , (III) és (!) általános képletű racém vegyületek esetében és l-(terc-butil-dimetil-szili!-oxi)-etil-csoport az optikailag aktív vegyületek esetében. A találmány szerinti eljárásnál inert oldószerként előnyösen acetonitrilt alkalmazunk önmagában vagy más oldószerrel elegyítve. Az inert oldószer kifejezés alatt olyan oldószert értünk, amely a reakció körülményei között a reagensekkel nem lép reakcióba és a reakció lefutását hátrányosan nem befolyásolja. Meg kell jegyeznünk, hogy a karbonium iont magába foglaló oldószerek, mint például az acetonitril igen kedvező hatást fejtenek ki a kitermelésre a káros melléktermékek csökkentésével, és a fenti értelmezésnek megfelelően inert oldószernek tekintendők. A kis nukleofUitássa! rendelkező, erős bázis megnevezés alatt például alkálifém-hidrideket, tercbutoxidot vagy hexametil-diszilazidot értünk, azaz olyan bázisokat, amelyek megfelelően erősek ahhoz, hogy a kívánt reakció végbemenjen gyakorlatilag anélkül, hogy a béta-laktám vagy az allií-csoportok között bármilyen egymásrahatás létrejöjjön. A reakciót előnyösen trifenil-foszfin jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás igen könnyén végezhető. A (Hí) kiindulási vegyiileteket ismert eljárások szerint állítjuk elő, mint azt a későbbiekben példákkal is illusztráljuk. A (III) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekből való alakítását - ha a (III) általános képletű vegyületben X jelentése klór- vagy brómatom — úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű vegyületet az inert oldószerben, előnyösen acetonitrilben oldjuk 0 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten (18—2.5 °C), majd az oldathoz jód-vegyiiletet, előnyösen nátrium-jodidot adagolunk. A reakció szobahőmérsékleten, közel sztöchiometriai mennyiségű nátrium-jodid alkalmazása esetében körülbelül 0,3 I óra közötti idő alatt végbemegy. Más módszer szerint úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű vegyületet csupán az inert oldószerben, előnyösen acetonitrilben melegítjük (az acetonitrilt adott esetben más oldószerrel elegyítve is alkalmazhatjuk) 25-80 °C közötti hőmérsékleten, ha az X jelentése klóratom, és 60—100 °C közötti hőmérsékleten, ha X jelentése brő"laatom. Mindkét esetben a kapott tennék elválasztását ismert módon végezzük, így például vízzel nem elegyedő oldószerrel való hígítással, a sók és egyéb szennyezések vízzel való extrakciójával, bepádással és adott esetben szilikagélen való kromatográfiával. 5 1C 15 20 25 30 35 43 45 TO 55 60 05 2
