196600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R) (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén) penem-karbonsav és sói valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196 600 14 (kj példa (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén)penem-3-karbonsav-nátriumsó 200 mg (j) példa szerinti (12) (Z)-penemésztert feloldunk 16 ml dioxán és 4 ml víz elegy ében és 300 mg 5 %-os palládium/csontszénkatalizátoron 45 percig hidrogénezzük. 4,21 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá és az elegyet Kieselguhron keresztül leszűrjük és a maradékot kevés vizes dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrlctekct bepároljuk és a maradékot Bio-Gcl P2-n kromatografáljuk, vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat (u.v. vékonyrétegkromatográfíás vagy h.p.l.c. kromatográfiás módszerrel) fagyasztva szárítjuk és így 81 mg cím szerinti nátriumsót (14) kapunk sárga fagyasztva szárított szilárd anyag formájában. [a]g = + 400°; Xm ax (H20) = 282 nm (em 18459) és 354 (1589); umax (KBr) = 3700-2750, 1760, 1680, 1600, 1555 cm 1; 5(D2O) = 4,10 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,17 (lH,s), 8,13 (lH,s). (1) példa Kristályos (5R) (Z)-6-( 1 -metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem-3-karbonsav A (k) példa szerinti 14 mg (14) penem nátriumsót 10 ml etilacetát és 2 ml víz között kirázunk és jeges fürdőn hűtjük. Az intenzíven kevert elegy pH-ját 1 %-os citromsav segítségével 3,5-re állítjuk. A szerves réteget elkülönítjük és 3 X 1 ml vízzel mossuk. A magnéziumszulfát felett szárított szerves réteget bepároljuk és így nyers szilárd anyagot kapunk. A nyers szilárd anyagot 20 ml etilacetátban ismét feloldjuk és Kieselguhron keresztül ismét leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és kb. így 1 ml térfogatnyi anyagot kapunk, amelyet kevés hexánnal hígítva a (15) cím szerinti penem szabad savat kapjuk sárga prizmák formájában, amelyek lassan bomlás közben olvadnak 150 °C feletti hőmérsékleten, majd végül 230°C-on olvad el. "max (Nujol) = 3400-2800, 1775, 1720, 1700 széles cm'1 ; ŐppmfíCDa^SO]: 4,10 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = = 0,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = = 0,7 Hz), 7,57 (ÍH, s), 8,39 (111, s), 12,87 széles (111, s), a többi jel 10—15 % etilacetát jelenlétére mutat. 1. példa Kristályos (5R) (Z)-6-(l -metil-1,2,3-triazol-4-il-mctilén) pcncm-3-kurbonsav-nátriumsó 20 mg (14) fagyasztva szárított nátriumsót a (k) eljárás szerint előállítva 0,2 ml vízzel szuszpendálunk szobahőmérsékleten, ennek hatására spontán kristályosodás következik be és így kapjuk a (16) kristályos nátriumsót. 2. példa (5R) (Z)-ő-(l-metil 1,2,3 triazol-4-il-metilén)-penem-3-karbonsav-nátriumsómonohidrál 550 mg (k) példa szerint előállított (14) fagyásivá szárított nátriumsót Diaion HP20SS-n keresztül engedve tisztítunk. Eluálószerként vizet használunk, és 3 ml vízzel nedvesítjük, majd beoltjuk az 1. példa szerinti mintával és jéggel és vízzel 30 percig hűtjük. A kristályos szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, jéghideg vízzel (kevesebb, mint I ml), acetonnal és éterrel mossuk és levegőn súlyállandóságig szárítjuk. 400 mg cím szerinti nátriumsó-monohidrátot kapunk (17a). Elemanalízis a C|oHqN.,04SNa összegképletre: talált: C 39,54 %; H 2,85 %; N 18,43 %; S 10,55%; számolt: C 39.47 %; H 2,96 %; N 18,42 %; S 10,53%. 3. példa (5R) (Z)-6-(l -metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén) penem-3-karbonsav-nátriumsómonohidrát 5,5 ml vizet adunk 390 mg 2. példa szerint előállított kristályos anyaghoz és a szuszpenziót 55 °C-on addig melegítjük, amíg az egész anyag fel nem oldódik. Az oldatot leszűrjük, majd hagyjuk lehűlni. Kis mennyiségű oltókristályt adunk hozzá, majd az oldatot jeges vízben hűtjük. Egy óra múlva a kristályos szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, kb. 1/2 ml jéghideg vízzel, acetonnal, végül éterrel mossuk, majd súlyállandóságig szárítjuk levegőn és így 150 mg (17b) cím szerinti nátriumsó-monohidrátot kapunk lemezek formájában. [a]p° = + 512,5 0 (c = 1,0 vízben); Xmax (H20)= 282 nm (em 23720), 365 (1880); "max (KBr)= 3605,1749,1688, 1663, 1589, 1558, 1397,1274 cm'1; ő(D2O) = 4,11 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,17 (lH,s), 8,14 (!H,s); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
