196600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R) (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén) penem-karbonsav és sói valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

15

196 600

16

Elemanalízis a CioHjNíiC^SNa összegképletre:

talált: C 39,62 %; H 2,84 %; N 18,33 %;

S 10,48%;

számolt: C 39,47 %; H 2,96 %; N 18,42 %;

S 10,53%.

A termék infravörös spektrumát az I. ábra mutatja. Az anyalúgokat további acetoimal hígítjuk, majd jeges vízben híítjük. A kristályos szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal és éterrel mossuk, majd súlyállandóságig levegőn szárítjuk, így további 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

4. példa

(5R) (Z)-6-(l-metil-1 ,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem-3-karbonsav-káliumsómonohidrát

500 mg (17a) nátriumsó-monohidrát 20 ml vízzel készített kevert oldatát cseppenként IN kénsavas oldattal kezelünk, amíg a pH értéke 2 nem lesz. A kapott kristályos sárga szilárd anyagot (lásd 5. példa) üvegszál szűrőpapíron keresztül leszűrünk, és vízzel jól átmossuk. A szilárd anyagot és a szűrőpapírt hozzáadjuk 50 ml vízhez és az elegyet intenzíven keverjük. A pH-t óvatosan 7-re állítjuk 0,1 mólos káliumhidroxid-oldattal. A bázis adagolása közben a pH értéke 7,5-öt semmikor nem haladta meg. Az oldatot ezután leszűrjük és kb. 10 ml térfogatra bepároljuk. Ezáltal kristályosodás következik be. A kristályos szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, jeges 0,5 ml jéghideg vízzel, majd acetonnal és éterrel mossuk, végül levegőn súlyállandóságig szárítjuk és így a cím szerinti káliumsó-monohidrátot (18) kapjuk 293 mg mennyiségben tűk formájában.

[a]p° = + 492,3° (c = 1 vízben);

Xmax (H20) = 282 nm (em 24,900), 368 (1,800); "ma* (Nujol) = 3489, 1753, 1703,1600,1561 cm"1;

6(D20) = 4,07 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,10 (lH,s);

Elemanalízis a CioH7N403SK*H20 összegképletre:

talált: C 37,65 %; H 2,79%; N 17,45%;

S 10,18%;

számolt: C 37,49 %; H 2,83 %; N 17,48 %;

S 10,01 %.

A termék infravörös fényképét a 2. ábra mutatja.

5. példa

Kristályos (5R) (Z)-6-(l -metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem-3-karbonsav

100 mg 84,4% cím szerinti szabad savat tartalmazó cím szerinti vegyidet nátrium- és káliumsóinak iiofilizált elegyét 15 ml vízben oldjuk, majd cseppenként IN kénsavas oldattal kezeljük, amíg a pH a 2-t el nem éri. A kapott kristályos sárga szilárd anyagot leszűrjük, vízzel jól mossuk, majd 0,25 ml-nél kevesebb acetonnal és éterrel mossuk és szárítás után 18 mg cím szerinti szabad savat kapunk (19) tűk formájában.

"max (Nujol) = 3182 (széles), 1775,1720,1700, 1614 cm 1;

o(d7-DMF)= 4,19 (3H, s), 6,68(1 H,s), 7,32 (lH,s),

7,58 (lH,s), 8,46 (lH,s);

Elcmanalizis a C10H8N4OíS összegképletre:

talált: C 45,53 %; H 2,96%; N 21,14%;

S 12,11%; ■

izámolt: C 45,45 %; H 3,03 %; N 21,21 %;

S 12,12%.

Az analitikai adatok szerint a kristályos szabad sav analitikai tisztaságú és semmilyen szerves oldószeres szolvatációt nem tartalmaz. Az infravörös fényképe a 3. ábrán látható. Az anyagot vízzel szuszpendálhatjuk és cseppenként megfelelő bázissal kezelve pH = = 7-et érünk cl. A kapott vizes sóoldatot ezután fagyasztva szárítva vagy vízzel nedvesítve vagy bepjíilássál kristályosíthatjuk.

6. példa

(5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol- 4 -il -me tilén)-pene m-3 -kar bonsa v-lítiummonohídrát

200 mg (17a) nátriumsó-monohidrát 6,5 ml vízzel készített kevert oldatát 208 mg (6,6 mmól) litiumkloriddal kezeljük. Negyedóra múlva az oldatot 5 °C- ra hűtjük. 1 óra múlva az oldatban kis mennyiségű szilárd anyag van jelen. Az elegyet ekkor szobahőmérsékleten keverjük és további 420 mg iífiumkloridot adunk hozzá. A keverést 1 óra hosszat folytatjuk, ezalatt kristályosodás indul meg. A kapott szilárd anyagot leszűrjük és 0,25 ml 1:1 térfogatarányú jéghideg víz és etanollal mossuk, majd 2 ml etanollal, végül 2 ml acetonnal és 2 ml éterrel. A szilárd anyagot ezután súlyállandóságig szárítjuk levegőn és így 158 mg lítiumsó-monohidrátot kapunk (20) tűk formájában.

[a]^° = + 492,3° (c = 1 vízben);

\nax (HjO) = 282 nm (em 24,950), 366 (1,950);

"max (Nujol) = 3568, 3375, 1765, 1691, 1628, 1604 cm"1;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9