196599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-es 13-bróm-ergolin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 599 8 6. példa 3-{ 1-acetil-l 2-bróm-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergoiinil)-1,1 -dietil-karbamid 5 g 3-(l-acetil-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,ldictil-karbamid 25 ml 5 %-os ceetsavval készített oldatát 1,0 ml brómmal elegyítjük és az elegyet 35 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml jégre öntjük, lúgos reakcióig 25 %-os ammóniaoldattal elegyítjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Diasztcrcomer keverék formájában 5,4 g 3-(I -acctil-12-bróm-2,3-dihidro-6- metil-8a-argolinil)-l ,1-dietil-karbamidot kapunk, amit kovasavgélen diklór-metán/etanol eleggyel (95 : 5) kromatográfiásan szétválasztunk. Az 1. frakcióban 1,6 g anyag, a 2. frakcióban 1,5 g anyag különül el, amit teljes tisztítás céljából etil-acetát/diizopropil-éter elegyből kristályosítunk. Ily módon 0,9 g 3-(l-acetil- 12 - bróm - 2,3a - dihidro - 6 - metil - 8a - ergolini!) -1,1-dietil-karbamidot (1. frakció) [a]p = -16° (0,5% kloroformban) és 0,8 g 3-(l-acetil-12-bróm-2,30-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot (2. frakció) [a]o = + 28,4° (0,5; kloroformban) kapunk. 7. példa 3-( 12-Bróm-2,3ot-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamid 1,8 g 3-(l-acetil-12-bróm-2,3a-dihidro-6-metil-8aergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid 50 ml In sósavval készített oldatát 4 órán át 70—80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 100 ml jégre öntjük, lúgos reakcióig 25 %-os ammóniaoldattal elegyítjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgélen diklór-metán/metanol eleggyel (97 : 3) kromatografáljuk. 300 mg olajos terméket különítünk el, amit teljes tisztítás céljából etil-acetát/diizopropil-éter elegyből kristályosítunk. 200 mg 3-{12-bróm-2,3a-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamidot kapunk. [a]D = -6,5° (0,5; kloroformban). 8. példa 3-(12-Br0m-2,3ß-dihidro-6-metil-8a-ergolini!)-1,1 -dietil-karbamid A 7. példával analóg módon 900 mg 3-(l-acetil-12- bróm-2,30-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l -dietil-karbamidból 500 mg olajos terméket kapunk, amit teljes tisztítás céljából toluol/pentán elegyből kristályosítunk. 240 mg 3-(12-bróm-2,3/1-dihidro-6-metil-8a-ergo!ini!)-l ,1 -dietil-karbamidot kapunk. [a]D =+ 50° (0,5;kloroformban). 9. példa 3-(12-Bróm-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamid 300 ml abszolút tetrahidrofurán és 50 ml abszolút trietil-amin elegyében oldott. 4,2 g 3 (12-bróm-2,3-dihidro - 6 - metil - 8a - crgolinil) - 1,1 - dietil - karbamidot —40 °C-on 1,58 ml terc-butil-hipoklorit 250 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítünk és az elegyet 15 percen át -40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet I liter jégre öntjük, lúgos reakcióig 25 %-os nmmóniaoldatta! elegyítjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etil-acetát/pentán elegyből kristályosítjuk és 3 g 3-(12-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidot kapunk. [a]o = 0,3° (0,5; kloroformban). 10. példa 3-( 1 -A cetil-12-bróm-9,10-didehidro-2,3-dihidro-6-me1il-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamid Az előállítás a 6. példával analóg módon 3-(l-acetil-9,10-didehidro-2,3-diliidro-6-metil-8a-ergoiinil)-l ,1- dietil-karbamid és 5 %-os ecetsavban oldott elemi bróm reagáltatásával történik. 11. példa 3-( 12-Bróm-9,10-didebidro-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid Ezt a vegyületet 3-(l-acetil-12-bróm-9,10-didehidro-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamid In sósavval való hevítésével — a 7. példával analóg módon — kapjuk, nyerstermékként. 12. példa 3-( l2-Bróm-9,10-didéhidro -6-metil- 8ot-ergolinil)-l, 1 -dietil-karbamid A vegyületet 3-(12-bróm-9,10-didehidro-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid terc-butilhipokloritta! trietil-amin jelenlétében való reagáltatásával a 9. példával analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: 28 %. [a]o = +185° (0,5; kloroformban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
