196599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-es 13-bróm-ergolin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196 599 10 13. példa 3-(12-Bróm-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-tiokarbamid 6,29 g 3-(12-bróm-6-metiI-8a-ergolinil)-l,l-dietilkarbamidot (15 mmól) 4,13 g frissen desztillált foszfor-oxi-klorid és 50 ml vízmentes metilén-klorid elegyébcn 20°C-on oldunk és n bőmérséklelcl 4 dm alatt hagyjuk + 10 °C-ra emelkedni. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd még 2 órán át 40 °C-on keverjük és utána az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, —10 °C-ra lehűtjük, 7,2 g kálium-etil-xantogenáttal (45 mmól) elegyítjük és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk és 5,03 g (77%) 3-(12-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-tiokarbamidot kapunk. [a]D =+ 55° (0,5; kloroformban). 14. példa 3-( 13-Bróm-6-metil-8a-eigolinil)-1,1 -dietil-tiokarbamid A 13. példával analóg módon 6,29 g 3-(13-bróm-6- metil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot reagáltatunk, dolgozunk fel és ily módon 4,9 g (75 %) 3-(13-bróm 6-metil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-tiokarbainidot kapunk. [®]d = +10° (0,5; kloroformban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 12- és 13-brómergolin-származékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, brómatom vagy 1 4 szénalomos alkil-tio-csoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése —NH-CO-NfEtil^ -csoport vagy —NH-CS—N(Etil)2 -csoport és C9 ~—— C)0 és C2---------C3 jelentése C-C egyszeres vagy C=C kettős kötés, mimellett a 10-helyzetű hidrogénatom a-helyzetű, ha a C9 Cio jelentése szén—szén egyszeres kötés és a 3-helyzetű hidrogénatom a-helyzetű vagy /3-helyzetű, ha a C2--------- C3 jelentése szén—szén egyszeres kötés és ha a 12-helyzetben brómatom van, R1 jelentése hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, R2, R3 és C —~— C jelentése a fenti és R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport — valamely brómozószerrel reagáltatunk, majd kívánt esetlen a C2=C3 kettős kötési tartalmazó (1) általános képletű vegyületekből a 2-helyzetű brómatomot vagy egy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportot lehasítunk és kívánt esetben a C2=C3 kettős kötést hidrogénezzük vagy kívánt esetben a C2 C3 egyszeres kötést tartalmazó (!) általános képletű vegyületekből egy acilisoportot lehasítunk és kívánt esetben C2=C3-kettős kötéssé dehidrogénezzük és utána kívánt esetben a kapott karba mid-származékot tiokarbamid-származékká alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(13-bróm-6- metil-2-metil-tio-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbainid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(6-metil-2 metil-tio-8a-crgolinil)-l,l-dietil-karbamidot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(l3-bróm-6- r ietil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(13- I róm-6-mctil 8a-ergolinil)-l,! -diclii-karbumidot alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(13-bróm-6- n-propil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(2- rnetiI-tio-6-n-propil-8a-ergolini1)-l ,1 -dietil-karbamidot alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(l3-bróm-2,3- c:ihidro-6-mctil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(13-bróm-6-metil-2-metil-tio-8a-ergo!inil) 1,1 -dietilkarbamidot alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2,l 3-dibróm- 6-metil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,1-dietil- 3 -(6-metil -8a-e rgolinil )-karbamidot alkal mázunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(12-bróm-2,3adihidro-6-metil-8a^rgolini!)-l ,1-dietil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(l-acetil-12-bróm-2,3a-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamidot alkalmazunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(!2-bróm-2,3j3- cihidro-6-metil-8a-ergolini!)-l ,1-dietil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(l-acetil-12-bróm-2,3ű-dihidio-6-metii-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamidot alkalmazunk. 9. Az I. igénypont szerinti eljárás 3-{12-bróm-6- metil-8a-ergo!inil)-l,l-dietil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(12-bróm-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergoIinil)-l ,1-dietil-karbamidot alkalmazunk. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(12-brőm-9,- 10-didehidro-6-metii-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(12-bróm-9,10-didehidro-2,3-dihidro-6-nietil- 8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot alkalmazunk. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(l2 brem 6- metil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezre, hogy kiindulási anyagként 3-(12- bróm-6-rnetil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot alkalmazunk. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(s3-bróm 6-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
