196599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-es 13-bróm-ergolin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 599 6 tabletták, drazsék, végbélkúpok, kapszulák vagy folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezenkívül segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket vagy einulgeátorokat, sókat az ozmózisnyotnás szabályozásához vagy puffereket tartalmaznak. A kiindulási vegyület előállítása ismert vagy önmagában ismert módszerekkel történik. A kövelkcző példák kapcsán részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást. 1. példa 3-( 13-Bróm-6-metil-2-metil-tio-8ct-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamid 400 ml p.a. metilén-kloridban 11,2 g 3-(6-metil-2- meti!-tio-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamidot (29 mmól) oldunk és szobahőmérsékleten 20 percen belül 1,45 ml bróm (29 mmól) 100 ml p.a. metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 15 percen át való keverés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloridban és m 'nnolban felvesszük, kevés diizopropil-étcrt tartalmazó etilacetát hozzáadásával és az illékony oldószer lepárlásával kristályosítjuk. Kitermelés 12,6 g (az elméleti érték 93 %-a). [a]D = —2° (0,6; metanolban). 2. példa 3-( 13-Bróm-6-meti!-8a-ergolinil)-1,1 -dietil -karbamid 10,74 (23 mmól) 3-(13-bróm-6-metil-2-metil-tio- 8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidot argonatmoszférában 200 ml trifluor-ecetsavban oldunk. —15 °C-on 8 adagban, adagonként 0,5 g nátrium-bór-hidríd tablettát adunk hozzá. 1 1/2 óra reakcióidő eltelte után —15 °C- on az elegyet 500 ml jégre öntjük, az oldatot 25 %-os ammóniaoldattal óvatosan lúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket argonatmoszférában 100 ml p.a. metanolban oldjuk és 50 ml 7n kálilúggal elegyítjük. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük teljes el reagálásig, majd 150 ml jégre öntve és metilén-kloriddal extrahálva dolgozzuk fel. A szerves fázisokat vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A bepárolt nyersterméket 1,4 kg kovasavgélen metilén-klorid/ metanol (97 : 3) eleggyel kromatografáljuk. 6 g anyagot különítünk el, amit teljes tisztítás céljából etilacetát/diizopropil-éter elegyből kristályosítunk. 5,44 g 3-(13-bróm-6-metil-8a-ergoliniI)-l,l-dictil-karbamldot kapunk (a kitermelés 56 %). [«]d = -9,6° (0,5; metanolban). [a]D = 6,4° (0,5; metanol/piridinben). 3. példa 3-{ 13-Bróm-6-n-propil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamid Az 1. és 2. példával analóg módon 3-(2-metil-tio- 6 n-propil-8a-ergolinil)-l ,1 -dictil-karbamidbó! 3-( 1 3- bróm-6-n-propil-8a-crgolinil)-l ,1-dietil-karbamidot kapunk, a kitermelés 42 %. [«]d = -6° (0,5; kloroformban). 4. példa 3-( 13-Bróm-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamid A 2. példával analóg módon 3-(13-bróm-6-metil-2- metil-tio-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidbó! kétszeres mennyiségű nátrium-bór-hidridde! és a reakcióidő 5 órára való meghosszabbításával 3-(13-bróm-2,3-dih;dro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid állítható elő 52 %-os kromatográfiás kitermeléssel. Az anyagot etil-acctátból kristályosítjuk. l«]D = +19° (0,5; kloroformban). 5. példa 3-{13-Bróm-6-metil-8n-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid 10 g J ,1 -dietil-3-(6-metil 8a-ergolinil)-karbamidot (Tergurid) (30 mmól) 550 ml metilén-kloridban oldunk és jeges hűtés közben etil-acetáttal készített 8.8 ml 33 % os hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. További hűtés közben 30 percen belül 3,1 ml bróm (60 mmól) 400 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kristálykását 200 ml diizopropil-éterrel elegyítjük és a kristályokat 20 percen át való keverés után leszűrjük. Metilén-kloridból, metanolból és diizopropil-éterből való átkristályosítás után 10,5 g 3-(2,13-dibróm-6-metí!-8oí^rgolinil)-1,1-dietilkarbamidot kapunk. (Az elméleti érték 71 %-a.) [«]d = + 1° (0,3; metanolban). Ennek a vegyületnek 5,25 g-ját (10,5 mmól) 2,1 1 metanolban oldjuk, az. oldatot —20 °C-ra hűtjük és 15,7g kobalt-kloriddal (6H20) elegyítjük. Utána további hűtés közben 3 g tabletta formájú nátriumbőr-hidridet adunk hozzá és 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet kb. 3 1 jégre öntjük, 25 %-os ammóniaoldattal semlegesítjük (0,5 liter) és metiién-kloiiddal extraháüuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetátbói és diizopropil-éterből való kristályosítás után a nyerstermékből 3,5 g 3-(l3- bróm-6-metil-8a-ergolinil)-l,l dietil-karbamidot (azelméleti érték 79 %-a) kapunk. [ab = —9° (0,5; metanolban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
