196599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-es 13-bróm-ergolin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 599 4 11. táblázd! Különböző dózisú 13-bróm-ergolinil-karbaniid-származékokkal való előkezelés (30 perc, ip.) antagonist« hatása aj oniorfinunl (5 mg/kg lp.) kiváltott hipolenniá?« egereken. A kísérleti állatok végbélhőmérsékleíét az apomorfin hatás után 30 perccel (= 60 perccel a tesztanyag adása után) mértük (*: p < 0,05, **: p <0,01 a kontrolihoz képest; variancia-analízis (Dunnett-próba). Végbélhőmén éklet ( °C) (középérték ± szórás) Anyag n Kontroll tesztanyag dózis (mg/kg) 0,05 0,1 0,2 0,39 0,78 1,56 3,13 6,25 TD1IL 8 32,5±0,4 _ 33,9±0,5 33,8+0,4 35,l±0,5** 35,5+0 13-Br-TDHL 8 32,6±0,2 32,5±0,2 32,2+0,2 32,6+0,4 33,0+0,3 33,3+0,2 33,5±0,3* — — A találmány szerinti vegyülctck vérnyomásosok kentő hatást is mutatnak és ezért gyógyszerként alkalmazhatók a magas vérnyomás kezelésében. 25 A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók kiegészítő gyógyszerként neuroleptikumokhoz skizofrén megjelenési formájú pszichózisok, különösen negatív klinikai szimptómákkal járó krónikus skizofréniák kezelésére. 30 A találmány szerinti (I) általános képlctű vegyülcteket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő például oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, R2, R3 és C-------— C jelentése a fenti és R1 jelentése hidrogénatom vagy 35 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport — valamely brómozószerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben a C2=C3 kettős kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből a 2-helyzetű brómatomot vagy egy 1 -4 szénatomos alkil-tio-csoportot lehasítunk és kívánt eset- 40 ben a C2=C3 kettős kötést hidrogénezzük vagy kívánt esetben a C2 -C3 egyszeres kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyülctekbő! egy acilcsoportot lehasítunk és kívánt esetben C2=C3 -kettős kötéssé dehitírogénezzük és utána kívánt esetben a kapott 45 karbamid-származékot tiokarbamid-származékká ala kítjuk át. A brómozást inert oldószerben, például klórozott szénhidrogénekben, így kloroformban, metilén-kloridban vagy protonos oldószerekben, így vizes ecetsavban, jégecetben vagy éterekben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, diizopropil-éterben stb., -20 °C— 80 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Brómozószerként elemi brómot, illetve brómozó-reagenseket, így t.k. piridin-hidrobromidperbromidot, pirrolidon-hidro-pcrbromidot alkalmazunk. Az alkil-tio-csoportot például rcdukáiószerrel, oly módon hasítjuk le, hogy nátrium-bór-hidriddel ecetsavban -40 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten gQ reagáltatjuk és a reakcióterméket adott esetben inert oldószerben, például alkoholokban, így metanolban, etanolban vagy éterekben, így dioxánban és setrahidrofuránban oldjuk és utána bázissal, például vizes alkálifém-hidroxid-oldattal, így vizes káli- és nátron 65 lúggal vagy alkálifém-alkoholátokkal, így nátriuinetiláttal és nátrium-inetiláttal elegyítjük. Ha az alkalmazott nátrium-bór-hidrid mennyiségét növeljük (kb. 2 mólos) és a reakcióidőt meghosszabbítjuk kb. 5 órára, akkor a merkaptáncsoport lehasadásával egyidejűleg a C2=C3 kettős kötés hidrogéneződik. A 2-helyzetű brómatom lehasd ását célszerűen nátrium-bór-hidriddcl és koballsóval, például kobaltkloriddal vagy kobalt-szulfáttal protonos oldószerben, például alkoholban, így metanolban, etanolban, izopropanolban, vízben vagy ezek elegyeiben -20 C és + 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilcsoportot inert oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, alkoholokban, éterekben, vízben t.k., 0 °C—100 °C hőmérsékleten szervetlen és szerves bázisok, így kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, hidrazin, nátrium-metilát, kálium-terc-butilát stb. alkalmazásával hasítjuk le. A lehasítást savak, előnyösen szervetlen savak, így sósav, kénsav jelenlétében is végezhetjük. A C2 —C3 kettős kötést önmagában ismert módszerekkel, például Mn02-dal való dehidrogénezéssel (3 309 493 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat) vagy butil-hi poklorittal (3 445 784 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat) vihetjük be. A 8 a-karbamid-származékot foszlor-oxi-ktoriddal és tiolezőszerrel a P 35 28 576 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat szerint reagáltatva alakítjuk át a megfelelő tiokarbamid-származékká. Minden reakciót szokásos módon inert gázatmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában végzünk. A találmány szerinti vegyülctck gyógyszerként való alkalmazásához azokat gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, amely a hatóanyag mellett az enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert gyógyszerhordozó anyagokat, például vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztcarátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat stb. tartalmaz. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd formájúak, például 3
