196599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12-es 13-bróm-ergolin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 599 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 12- és 13-bróm-ergolin-származékok — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos alkanollcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, brómatom vágy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése -NH-CO-N(Etil)2 -csoport vagy —NH-CS—N(Etil)2 -csoport és C9 ———— C)0 és C2 - •——— C3 jelentése C—C— egyszeres vagy C=C kettős kötés, mimellett a 10-helyzetű hidrogénatom a-helyzetű, ha a C9 Cl0 jelentése szén-szén egyszeres kötés és a 3-helyzetű hidrogénatom a-helyzetű vagy /3-helyzetű, ha a C2 ~~—~ C3 jelentése szén—szén egyszeres kötés és ha a 12-helyzctben brómatom van, R’ jelentése hidrogénatom —, valamint az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti új 12- és 13-bróm-ergolinszármazékok intermedierként is alkalmazhatók új farmakológiailag hatékony ergolin-származékok előállításához. Az R2 által képviselt 1 —4 szénatomos alkilcsoportok például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, izobutil- és terc-butil-csoportot jelentenek. Az R szubsztituens előnyösen acetilcsoportot, az R1 helyettesítő előnyösen mctil-mcrkaptán csoportot jelent. Az ismert, 12- vagy 13-hclyz.ctben nem brómozott ergolin-származékokkal, például a Terguriddal összehasonlítva a találmány szerinti (I) általános képletű vegyüietek erősebb, illetve legalább azonos erősségű központi a2-receptorgátló hatást mutatnak, amit gyengébb, illetve hiányzó antidopaminerg hatás kísér. A hatásprofil alapján a vegyüietek értékes anyagok lehetnek a depressziós megjelenési formájú pszichés zavarok terápiájában. A találmány szerinti vegyüietek antidepresszív hatása a központi a2 -receptorblokádon alapul, amely az agyban megnövekedett noradrenalin szabaddá válást okoz és ezért következménye az antidepresszív hatás. A központi a2 -rcceplorblokádot kölcsönhatástesztben a2 -receptor-antagonista clonidinnel egereken egyszeri ip. kezelést követően mutattuk ki (paraméter: ip. adott 0,1 mg/kg clonidinnel kiváltott hipotermia megszüntetése). Ilim NMRI-cgcrekct ktilön- 10 böző dózisokban adott 1 ,l-dictil-(6-metil-8a-ergolinil)-karbamiddal (TDHL), illetve 12- vagy 13-brómergolinil-karbamiddal, amelyek önmaguk a kísérleti állat hőszabályozását nein befolyásolják, illetve a hordozóközeggel előkezeltünk. 30 perccel később mind- 15 egyik állat 0,1 mg/kg clonidint kapott ip., 60 perccel a tesztanyag, illetve a hordozóközeg (= 30 perccel a clonidin adagolása lilán) adagolása után termoszonda segítségével mértük a végbélhőmérsékletet. Míg a hordozó közeggel előkezelt egerek hipotermiát 20 mutattak, a TDHL-lel, illetve 12- vagy 13-bróm-ergolinil-karbamiddal előkezelt állatokon a clonidin testhőmérséklet csökkentő hatása dózistól függőén megszűnt. Amint az I. táblázatból látható, a clonidinantagonista hatás a 13-Br-TDHL-nél 0,39 mg/kg 25 dózisban, és a 13-Br-2,3-dihidro-TDHL-nél, mint a TDHL-nél is 1,56 mg/kg dózisban statisztikusan szignifikáns volt. A központi dopaminreceptor-blokádot kölcsönhatás-tesztben dopaminrcccptor-nntagonistn apomor(Innal egereken egyszeri ip. kezelést követően mutattuk ki (paraméter: ip. adott 5 mg/kg apomorfinnal kiváltott hipotermia megszüntetése). A további eljárás megegyezik a központi a2-receptorblokádnál bemutatottal. J Mint a 11. táblázatból látható, az apomorfin-antagonista hatás a TDHL-nél 3,13 mg/kg dózisban statisztikusan erősen szignifikáns. A 13-Br-TDHL-nél statisztikusan szignifikáns, kvantitatíve azonban gyen- 40 gébb hatás jelentkezik 1,56 mg/kg dózisban. I. táblázat Különböző dózisú 13-bróm-ergolinil-karbauid-származékokkal való előkezelés (30 perc, ip.) antagonista hatása clonidinnel (0,1 nig/kg ip.) kiváltott hipotermiára egereken. A kísérleti állatok végbélhőmérsékletét a clonidin adása után 30 perccel (= 60 perccel a tesztanyag adása után) mértük (*: p < 0,05, **: p < 0,01 a kontrolihoz képest; variancia-analízis) (Dunett-próba). Anyag n Kontroll 0,05 Végbélhőmérséklet ( °C) (középérték ± szórás) tesztanyag dózis (mg/kg) 0,1 0,2 0,39 0,78 1,56 3,13 TDHL 8 33,1±0,2 — — — 33,6+0,2 33,7+0,3 34,1 ±0,3 34,7+0,3** 13 Br-TDHL 8 33,2+0,3 33,7+0,2 32,9+0,2 33,8+9,1 34,2+0,3* 34,5+0.3** 36,1+0,2**-13-Br-2,3-dihidro-TDHL 8 34,1+0,2--34,3+0,2 34,5+0,2 36,0+0,4** 36,4+0,4** 2
