196598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-és/vagy 8-szubsztituált 2-halogénezett-ergolén származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 598 4 Módszerek 1. Feltételes reflex-gátló hatás (CAR gátlás) (Bővet, D. et ah: in Neuropsychopharmacology, Vol. 2. p. 142 Elsevier Publishing House, Amsterdam, 1961.) 140—160 g-os hím patkányokat 10 napon ál kondicionálunk automatikus hatcsatornás shuttle boxban (VK1). Egy-egy ülés 30 ciklusból áll, a részciklusok ideje: 15 sec interszignális idő, 15 sec fényinger, 10 sec fényinger és elektromos inger (0.8 mA). A kiválogatott állatokat (n = 6, kritérium: 80%-nál jobb teljesítmény a 10. napon) a 11. ülés előtt kezeljük az anyagok 20 mg/kg-os dózisával, és teljesítményüket, vagyis a feltételes clkerülési reakciók számának átlagát csoportonként az előző nap értékével mint kontrollal hasonlítjuk össze. A táblázatban EDS0 értéket adunk meg. beadása után 60 perccel 21 mg/kg d-amphetamint adunk i.p. a szorosan összezárt állatoknak (25 cm2 / egér), majd 24 óra múlva regisztráljuk az elhullt állatok %-át. 5 4. Apomorphin hypothermia megfordító hatás (Apomorphin hypo therm.) 10 (Barnett, A. et al : Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 198, 242-247, 1972.) Patkányok (n = 5) rectális hőmérsékletét Eilab thermométerrel (n = 5) mérjük a vizsgálandó anyagok 15 10 mg/kg-os dózisának adása előtt. Ezután 5 mg/kg apomorphint adagolunk i.p., és az állatok hőmérsékletét 3 órán át óránként regisztráljuk. A táblázatban a hőmőrsékletváltozás különbséget tüntetjük fel az ipomorphinos értékhez viszonyítva, °C-ban. 20 2. Katalepszia (Stille, G., Launer, H.:Arzneim. Forsch. 21, 252- 255, 1971.) 90-110 g súlyú hím patkányokat (n = 6) a vizsgálandó anyagok különböző dózisával kezelünk, majd 5 órán át óránként ellenőrizzük a katalcpsziás állatok számát. Az állatok mellső lábait egy 7 cm magas oszlopra helyezzük, és azokat tekintjük katalepsziásnak, amelyek 30 sec-ig nem korrigálják bizarr testtartásu-3. Amphetamin csoportos toxieitás (Ampha csop. tox.) (Proctor, C. D. et al.: Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 163, 74-95, 1966.) A vizsgálatot 22—27 g-os vegyes ivari! egereken végezzük (n = 5). Az anyagok 30 mg/kg-os dózisának 5. Asphyxiás anoxia (Caillard, C. et al.: Life Sei. 16, 1607, 1975.) 22—24 g-os vegyes ivarú egereket (n = 5) 16 órás éheztetés után kezelünk a vizsgálandó anyagok 50 mg/kg-os dózisával. 60 perc múlva az állatokat t00ml-cs szorosan záródó üvegekbe tesszük, és a túlélési időt regisztráljuk. Azt az állatot tekintjük védettnek, mely 30%-kal tovább él, mint a kontroll csoport átlag túlélési ideje. A táblázatban EDS0 értéket adunk meg. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. Referenciaanyagként az ismert cs jelentős neuroleptikus hatással rendelkező 2-bróm-lizuridot (Watchel. H. et al.: Life Sei. 33, 2583) adjuk meg. A vizsgált vegyületek közül a leghatásosabbak: A: 1,8-diacetil-2-klór-lizergol B: 1 -formil-8-acetil-2-klór-lizergol C: 1 -formi!-2,8-diklór-!izcrgol D: 1,8-diacetil-2-bróm-lizergol 1. táblázat Anyagok (p.o.) CAR gátlás ED so mg/kg Katalepszia ED so mg/kg Ampha csop. tot ED so mg/kg Apomorphin hypoth. A °C 60 perc 120 perc Asphyxiás anoxia ED so mg/kg A 3,4 46,5 19,6 + 1,3 + 1,3 34,8 B 3,7 51,9 10 %* + 2,0 + 2,4 20 %** C 12,9 0%Xx 0%* + 0,6 + 1,2 50%** D 4,6 42,4 0%* + 0,9 + 1,7 50%** E 2-bróm-lisurid 24 %x 0%xx 0%* + 0,8 4- 1,8 8,6 x 20 mg/kg p.o. * 30 mg/kg p.o. x * 60 mg/kg p.o. ' ** 50 mg/kg p.o. 3
