196598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-és/vagy 8-szubsztituált 2-halogénezett-ergolén származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 598 6 Az 1. táblázatban közölt adatok közül az antipszichotikus hatás minőségére és erősségére a CAR gátlás alapján lehet következtetni, a várható nemkívánatos mellékhatást pedig a katalcps/.iát okozódózisból lehet megítélni. Anyagainknál a feltehetően erős antipszichotikus hatás mellett a nemkívánatos extrapiramidális mellékhatás mintegy 14-szer magasabb dózisban jelentkezik, ahogy ez a katalcpsziás tDso és a CAR gátlás EL>50 arányából látható. A táblázat adataiból láthatóan a találmány szerinti vegyületek ampfietamin-gátló hatása gyakorlatilag elhanyagolható, ellentétben a tipikus neuroleptikumokkal, amelyekre jellemző a jelentős amphetamin-gátló hatás és klinikai alkalmazás során gyakoriak az extrapyramidális mellékhatások. Vegyületeink jelentős apomorphin antagonizáló hatása (a hypothermia megfordítása) a dopaminerg rendszer gátlására bizonyíték. Az 1-es helyen metil-csoportot tartalmazó E vegyület esetében a táblázat adataiból jól láthatóan az antihypoxiás hatás kerül előtérbe. Végül saját anyagainknak a 2-bróm-liztniddal a spontán katalepsziát mérő módszerben való összehasonlításából jól látható, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen nagyobb dózisban okoznak katalepsziát, tehát várhatóan kisebb lesz a nemkívánatos mellékhatásuk. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. Az a) eljárásban valamilyen (II) általános képletű 2-halogén-lizergolból vagy 2-halogén-elimoklavinból - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - kiindulva, azt az ergolén váz 1-es helyén alkilezzük. Az. alkilezést az irodalomból ismert módokon, például az alábbi irodalomban leírt módon végezhetjük: Helv. Chim.Acta( 1957) 1727-32. Az itt leírtak szerint az alkilezést folyékony ammóniában, fém kálium és metil-jodid jelenlétében szobahőmérsékleten végezzük. Alkilezhetünk az ergolén-származékok körében szélesen alkalmazott módszer szerint (4.664 számú európai szabadalmi leírás): ekkor vízmentes dimetilszulfoxidban kálium-hidroxidot szuszpendálunk nagy feleslegben, majd beadagoljuk az alkilezendő ergolénszármazékot és az alkilezőszert. Alkilezőszerként alkil-halogenidet, előnyösen alkil-jodidot használhatnak. A reakciót szobahőfokon hajtjuk végre. A reakcióclcgyet vfzrcöntésscl, majd a termék egyszerű kiszűrésével vagy extrahálásával dolgozzuk fel. A b) eljárás i) pontja szerint ugyancsak valamilyen (II) általános képletü 2-halogén-lizergolból vagy 2- halogén-elimoklavinból kiindulva, azt valamilyen acilezésre képes karbonsavszármazékkal diacilezzük. A diacilezést végezhetjük savanhidriddel, savhalogeniddel vagy keténnel, előnyösen savhalogcniddcl. Ha savanhidriddel végezzük a diacilezést, a reakciót szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, előnyösen 40 °C-tól az oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként a savanhidridet, vagy a savanhidrid és az abból levezethető sav keverékét használhatjuk. Katalizátorként az indol-származékok acilezésénél szokásosan használt szervetlen sókat, előnyösen magnézium-perklorátot alkalmazhatunk. Ha valamilyen savhalogenidct használunk diacilezésre, a reakciót a savhalogcnidckkcl végzett acilczésnél szokásosan használt valamilyen apoláros-aprotikus oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, széntetrakloridban, diklór-metánban, vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, előnyösen diklór-metánban, szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig tartó hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Savmegkötőszerként valamilyen bázist, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, dietilamint, trietil-amint, előnyösen kálium-hidroxidot alkalmazhatunk. Katalizátorként valamilyen tetraatakil-ainmónium sót,''előnyösen tctrabutil-ammónium-hidrogénszulfátot használhatunk. A keténnel végzett diacilezést ismert módon, például a Helv. Chim. Acta (1957) 1706. oldal szerint eljárva hajthatjuk végre. A b) eljárás ii) pontja és a b) eljárás i) pontja szeiint a kiindulási (II) általános képletü 2-haÍogén-lizergoit vagy 2-halogén-elimoklavint valamilyen karbonsavval vagy acilezésre képes karbonsavszármazékkal, előnyösen savanhidriddel a 8-as helyen monoacilez- 7Ük, majd a kapott olyan (I) általános képlctű monoacil-származékot, ahol R jelentése hidrogénatom, izolálás után valamilyen karbonsavszármazékkal acilezve diacil-származékká alakítjuk, vagy valamilyen formi- Iczőszerrel reagáltatva az R helyén formií-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk. A monoacilezést karbonsavval végzett acilezés esetén ismert módon, valamilyen apoláros-aprotikus oldósz.erben, vagy az alkalmazott sav feleslegében, szobahőfoktól az alkalmazott oldószer, forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, valamilyen kémiai vízmegkötőszer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy az egyensúlyeltolás ismert módszereivel, például azeotropos desztillációva! hajtjuk végre. A monoacilezésnél reakcióképes karbonsavszármazékként savanhidridet vagy savhalogenidet használhatunk. Savanhidriddel végzett monoacilezés esetén a reakciót szobahőmérsékleten, katalizátor nélkül, az előzőekben a diacilezésnél alkalmazott oldószerek valamelyikében vezetjük. Savhalogcniddcl végzett monoacilezés esetén a reakciót ugyancsak szobahőmérsékleten, katalizátor nélkül, a savhalogeniddel végzett diacilezésnél ismertetett oldószerek valamelyikében hajtjuk végre. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamilyen formilezőszerrel reagáltatva, azt az R helyén formil-csoportot tartalmazó származékká alakíthatjuk. A formilezést ismert módon, előnyösen például a Vitsmeier-féle formilezési eljárással végezhetjük. Eszerint formiiezőszerként valamilyen hangyasav-amid-származékot, így például N-metil-formanüidet, dimetil-formamidot, és foszgént vagy foszforoxikloridot, előnyösen dimetil-formmnkiot és foszforoxikloridot alkalmazunk. Oldószerként valamilyen apoláros-aprotikus oldószert, például benzolt, klórbenzolt, vagy előnyösen a dimetil-form-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
