196597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol származékok, imidazol[4,5-b]-piridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196 597 10 A találmány szerinti vegyületekkel különböző farmakológiái próbákat hajtunk végre, melyek alapján a vegyületek főként hisztamin-antagonista, és egyesek szerotonin-antagonista hatással rendelkeznek. 1. In vitro aktivitás: izolált tengerimalac-csipöbél A próbát Savini által módosított Magitus-cljárás szerint hajtjuk végre [Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 157 (1957)] körülbelül 300 g tömegű hím, 18 órán át éheztetett tengeri malacokon. Csípőbéldarabkát vágunk ki, 39 °C-on 95 % 02 és 5 % C02 gázeleggyel átáramoltatott Tyrode-oldatba helyezzük és izotóniás fogóhoz erősítjük 2,5 g maximális feszítőerőt alkalmazva. Az összehúzódásokat Ugo Basile-féle mikrodinamométer segítségével regisztráljuk. Az összehúzódásokat különböző görcsképző anyagokkal idézzük elő, és meghatározzuk a szubmaximális reagálást kiváltó koncentrációjukat (hisztamin: I 8* 10‘s g per ml). A görcsképző anyag hozzáadása előtt a desztillált vízben vagy 0,1 n metánszulfonsavoldatban oldott találmány szerinti vegyületekkel 1 percen át hagyjuk érintkezni a csípőbéldarabokat. A találmány szerinti vegyületek ACS0 értéke (a hisztaminna! előidézett összehúzódásokat 50 %-kal csökkentő koncentráció) 10'7-10'8 mól. 2. In vivo aktivitás: hisztaminml indukált gyulladás A patkány egyik hátsó lábának talpába befecskendezett hisztamin (2 mg) ödémát idéz elő, melyet az injekció beadása után 1 óra múlva Ugo Basile-féle higanyos pletizmométer (térfogatváltozásmérő eszköz) segítségével megmérünk, Az 1 % Tween-t tartalmazó desztillált vízben szuszpendált találmány szerint vegyületeket szájon át alkalmazzuk (0,5 mg per 100 g) 1 órával a gyulladáskeltő szer beadása előtt. A találmány szerinti vegyületek AD40-értéke (az ödéma térfogatát 40 %-kal csökkentő dózis) 0,2- 10 mg/kg között változik. A találmány szerinti vegyületek ezért allergiák, mint légzési-, bőr-, szem-allergiák és különböző allergiás tünetek kezelésére használhatók. Egyes találmány szerinti vegyületek nagyon szelektívek a hisztamin (Hl) receptorokkal szemben és terápiás dózisokban nincs antikolinerg és antiszerotoninerg hatásuk. Hatásuk hosszantartó és orális úton igen jó hatásfokkal alkalmazhatók. Következésképpen a találmány magában foglalja mindazon gyógyszerkészítmények előállítását, melyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák, az alkalmazásukhoz, különösen orális vagy parenterális alkalmazáshoz szükséges segédanyagokkal együtt. A vegyületeket orális vagy parenterális úton alkalmazzuk. A napi adag 1 —100 mg lehet. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése =CH- csoport, R, jelentése benzilcsoport, mely 1-fluor-vagy klóratomot hordoz, R2 hidrogénatomot vagy C( C4 -alkilcsoportot, R, hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy C,-C4-alkilcsoportot jelent -előállítására, melyek adott esetben tautomer formájúak, ha R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Xés Rí jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű 4-(R2-amino)piperidinnel reagáltatunk - a képletben R2 jelentése a fenti majd a kapott vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - e képletben Y jelentése halogénatom vagy Ct -C4-alkil-tio-csoport ésR3 és R4 jelentése a fenti . (Elsőbbsége: 1985. 09. 11.) 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése =CH csoport vagy nitrogénatom, Rí jelentése helyettesítetlen vagy egy metoxi-, metil-, trifluor-metil-, ciano-, metil-szulfinil-, metil-tio-csoporttal vagy klóratommal, egy vagy két fluoratommal vagy egy fluoratominal és egy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzilcsoport, furanil-metil-csoport vagy piridinilinetil-csoport és R2 hidrogénatomot vagy Ci -C4-alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy Ct -C4-alkilcsoportot jelent, amelyek adott esetben tautomer formájúak, ha R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol X és R| jelentése a fenti -, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - — e képletben R2 jelentése a fenti és Rs jelentése Ci -C6 alkilcsoport -, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülctlé hidrolizáljuk, és ez utóbbi vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel - e képletben Y jelentése halogénatom vagy Ci -C4 alkil-tio-csoport, R3 és R4 jelentése pedig a fenti - reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986. 09. 10.) 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése =CH— csoport vagy nitrogénatom, Rt jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen vagy egy metoxi-, metil-, trifluor-metil-, ciano-, metilszulfinil-. mclil-t in-csoport lat vagy klóratommal, egy vagy két fluoratommal vagy egy fluoratommal és egy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzilcsoport, furanil-metil-csoport vagy piridinil-metil-csoport, ás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
