196593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dekahidrokinolin-származékok és sóik és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

196 593

8

oldatot 20-22 °C-on keverünk 1 óra hosszat, majd hozzáadunk 1,679 g [4aRS(4aalfa, 8a!fa, 8abéta)] (±)-dekahidro-8-(l-pirrolidinil)-kinolint, (melynek előállítását a kísérleti rész végén közöljük), 5 ml tetrahidrofuránban oldva. Az oldatot 4 óra hosszat kever jük 20—22 °C-on, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson 45 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A kapott maradékot 15 inl éterre! és 5 ml telített nátruim-hidrogéu-karbonát-oldatlal eldörzsöljük, majd a szilárd anyagot elválasztjuk és először vízzel, majd éterrel mossuk. Csökkentett nyomáson szárítjuk és így 2,320 g kívánt terméket kapunk bázis formájában, amely 138 °C-on olvad.

A hidroklorid előállítása

2,309 g nyers bázist feloldunk visszafolyató hűtő alatt 2 cm3 etanolban, hozzáadunk 2 ml 5,75 n sósavat etanolban oldva, majd forrón leszűrjük és a termék a szűrlet lehűtése hatására kikristályosodik. A kristályokat elkülönítjük, ctanollal és éterre! mossuk, csökkentett nyomáson 65—70 °C-on szárítjuk és 1,816 g kívánt terméket kapunk, amely 214?,C-on olvad.

5

Analízis:

számított: C% = 58.71;

N % - 5.48;

talált: C% = 58,4;

N% = 5,4;

H % = 6,31; Cl% = 13.86; 11% « 6,3; Cl% = 13,7.

10

15

20

Az 1 4. példák előállításánál használt négy köv< kező diasztereoizomer előállítása:

[4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aaIfa)J-(±)-dekahidro-8-( pirrolidinil)-kinolin = „cisz A” diasztereoizomer, [4aRS(4aalfa, 8béta, 8aalfa)]-(±)-dekahidro-8-( pirrolidiniI)-kinolin = „cisz B” diasztereoizomer, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8abéta)]-(±)-dekahidro-8-( pir'-olidinilj-kinolin = „transz A’’diasztereoizomer, [4aRS(4aalfa, 8béta, 8abéta)]-(±)-dekahidro-8-( pirrolidinil)-kinolin = „transz B” diasztereoizomer.

Ezt a négy diasztereoizomert az 1. példa A. szerint előállított 8-piriolidinií-tctrahidro-5,6, nolin redukálásával állítjuk elő.

lépés

7,8-k

25

Analízis:

számított:

C % = 58,41;

H %

= 6,77;

N % = 6,48;

Cl %

= 24.63

talált:

C% = 58,6;

H %

= 6,8;

N % = 6

,6;

Cl%

= 24,6.

4. példa

[4aRS(4aalfa, 8béta, 8abéta)]-(±)-Dekahidro- 1 -[(3,4-diklór-fenil)-acetil]- 8-(l-pirrolidinil)-kinolin-fumarát

Az 1. példa C. lépése szerint 707 mg [4aRS(4aalfa, 8béta, 8abéta)]-(±)-dekahidro-8-(l -pirrolidinil)-kinolinból 1,384 g terméket kapunk (részletes leírást lásd a kísérleti rész végén).

A kapott olajat ezután 10 ml n-hexánban eldörzsöljük. A kristályok elkezdenek kiválni, majd elkülönülnek és n-hexánnal mossuk a kristályokat és csökkentett nyomáson 20 °C-on szárítjuk. 746 mg kívánt terméket kapunk bázis formájában, op.: 82—84 °C.

A fumarát előállítása

1. Katalitikus redukálás

30

35

Egy hidrogénező berendezésbe 6,24 g 8-pirrolidit il-íetrahidro-5,6,7,8-kino!int, 62 ml metanolt, 6,2 n sósavat és 690 mg platina-oxidot helyezünk. A hidri génezést 22-25 °C-on 1850 mbar nyomáson vége: zük 17 óra hosszat. A hidrogén abszorpciója kb. 4, órán át tart. A katalizátort kiszűrjük, majd mosás < csökkentett nyomáson történő bepárlás után 8,67 redukciós terméket kapunk.

40

a) A „cisz A" diasztereoizomer hidrokloridjának kristályosítása

45

50

Az előbb kapott gyantát feloldjuk 50-60 °C-o 16 ml izopropanolban és kristályosodás indul b 20°C-on. Felhígítjuk az elegyet 12,5 ml éterrel, kristályokat elválasztjuk és izopropanol és etil ét« 1:1 arányú elegyévcl, majd éterrel mossuk és csői kenteit nyomáson 50 °C-on szárítjuk. A kapott le néket 42,5 ml, 2% vizet tartalmazó izopropanolb« kristályosítjuk át. A kristályokat elválasztjuk, iz< propanollal, majd éterrel mossuk és 2,156 g kivár terméket kapunk hidroklorid formájában, amel 210 °C-on olvad.

55

60°C-on 817 mg fent kapott terméket feloldunk 8 ml etanolban, az oldatot szűrjük és forró etanollal utána mossuk. 285 mg fumársavat adunk a szűrlethez, majd az egészet visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük keverés közben. Hűtés hatására kristályosodás következik be. A kristályokat elkülönítjük, ctanollal és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk 7Ö°C-on, így 9,49 mg terméket kapunk, amely 220 °C-on olvad.

h) Visszaalakítás bázissá

60

65

1 g hidrokloridot feloldunk 10 ml vízben, az olda hoz hozzáadunk 2 ml 2 n nátrium-hidroxidot, máj éterrel extrahálunk, az éteres fázist elválasztjuk t nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk. Az éter« oldatot szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazr pároljuk és 0,680 g kívánt terméket kapunk bázis fo: májában.