196593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dekahidrokinolin-származékok és sóik és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196 593 10 c) A „cisz A” diasztereoizomer hidroklorid kristályosítási anyalúgjának preparatív kromatografálása A „cisz A" Izomer hidroklorldjának kristályosítási anyalúgjait összeöntjük és a bázissá alakítást vízben és etil-acetátban nátrium-hidroxiddal végezzük. Extrahálás, majd nátrium-kloriddal telített vízzel való mosás után a szerves fázist szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd szilícium-dioxidon atmoszferikus nyomáson kromatografáljuk. Eluálószerként 85 rész ctil-acetátot, 10 rész metanolt és 5 rész trietil-amint tartalmazó elegyet használunk. Egymás után nyerjük ki a „cisz B”, „transz A” és „cisz A” diasztereoizomereket. „cisz B" diasztereoizomer Az azonos anyagot tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 2,059 g terméket kapunk. „transz A " diasztereoizomer A következő frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 0,564 g terméket kapunk. Előállítjuk a hidrokloridot és etanol és éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk, majd a bázissá alakítási 201 mg hidrokloriddal végezzük vízben, éterben és 2n nátrium-hidroxidban. 139 mg terméket kapunk. „cisz A” diasztereoizomer A megfelelő eluátumokat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 0,686 g barna gyantát kapunk, melyből 210°C-on olvadó hidrokloridot állítunk elő. 2. Kémiai redukció 33,3-40 mbar (2,5—3 Hgmm) nyomáson 10,14 g 8-pirrolidinil-tetrahidro-5,6,7,8-kinolin 400 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük 20°C-on, majd a forrás hőmérsékletén és kb. 7 óra alatt 18 g nátriumot adagolnak az oldathoz kis részletekben. Az elegy hőmérsékletét nitrogén áramban 20 °C-ra csökkentjük, majd éjjel állni hagyjuk és ezután forrásig ismét melegítjük és 5 óra alatt 14 g nátriumot adagolunk be kis részletekben. A reakcióelegyet nitrogén áramban ismét 20 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 400 ml jeges vízbe öntjük, az etanolt csökkentett nyomáson 50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten dcsztillálással távolítjuk el. A maradékot 25 g nátrium-kloriddal telítjük, majd éterrel extraháljuk és az éteres fázisokat nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 6,68 g nyers terméket kapunk keverék formájában. Ezután a „transz B”, „transz A” és „cisz A” diasztereoizomereket preparatív kromatográfiás módszerrel választjuk el. A kromatografálást szilícium-dioxidon végezzük, eluálószerként 85 rész etil-acetátot, 10 rész metanolt és 5 rész trietil-amint tartalmazó elegyet használunk. „transz B” diasztereoizomer Az első izomert tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 1,183 g olajat kapunk. 1,163 g ilyen olajat feloldunk 2 ml etanolban, leszűrjük, etanollal utána öblítjük, majd a szűrlethez 830 mg oxálsavat adunk. A kapott oldatot lassan, 40 ml éterrel hígítjuk és csapadék keletkezik. A felülúszó oldatot dekantáljuk és a gumiszerű terméket éterrel mossuk, majd 7 ml vízben feloldjuk és 20 ml étert és 2 ml nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet lombikban rázzuk, a fázisokat elválasztjuk, az éteres oldatokat nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,010 g kívánt terméket kapunk. ,,transz A” diasztereoizomer Csökkentett nyomáson a transz A-izomert tartalmazó, kromatográfiálással kapott homogén frakciókat szárazra pároljuk és 2,332 g olajat kapunk. 2,322 g olajat feloldunk 2,5 ml etanolban, a szűrletet 9,5 ml éterrel hígítjuk és 5 ml 5,75 n ctanolos sósavat adunk hozzá. A kapott hidrokloridot elkülönítjük, etanol és éter 1:1 arányú elegyével, majd éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 60°C-on szárítjuk, 2,569 g diasztereoizomert kapunk hidroklorid formájában. A bázissá visszaalakítást úgy végezzük, hogy 2,464 g hidrokloridot 10 ml vízzel és 2 ml 32 %-os nátrium-hidroxiddal kezelünk, majd éterrel keverünk, a fázisokat elválasztjuk és a vizes részt éterrel ismét extraháljuk. Az éteres fázisokat nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 1,679 g kívánt terméket kapunk. „cisz A” diasztereoizomer Csökkentett nyomáson a „cisz A” diasztereoizomert tartalmazó, kromatografálással kapott homogén frakciókat szárazra pároljuk cs 0,579 g kívánt terméket kapunk. Ezt feloldjuk 5 ml izopropanolban és 2 ml 4,4 mólos izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 7 ml éterrel hígítjuk, majd 0,15 ml vizet adunk hozzá és ekkor kristályosodás indul meg. A kristályokat elkülönítjük, izopropanol és éter 1:1 arányú clcgyével öblítjük, majd éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 60 °C-on szárazra pároljuk. Hidroklorid formájában 504 mg „cisz A” diasztereoizomert kapunk, amely 210°C<m olvad. A bázissá történő visszaalakítást 64 mg hidrokloridbó! végezzük ugyanúgy, ahogy a „transz A” drasztereo- i '.omer esetében leírtuk 42 mg kívánt terméket kapunk. 5 10 15 20 ‘25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
