196593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dekahidrokinolin-származékok és sóik és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 593 6 B. lépés [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](±)-dekahidro-8-(l-pirrolidinil)-kinolin Az előző A. lépésben kapott terméket katalitikus Iiidrogénezéssel vagy nátrium-etanolos eleggyel redukálj uk és a termék diasztcreoizomcrck elegye. A két redukció leírását a kísérleti rés/, végén adjuk meg. C. lépés [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)J(±)-dekahidro-l -[(3,4-diklór-feniI)-acetil J- 8(1 -pirro!idinil)-kinolin 873 mg 3,4-diklór-fenil-ecetsav és 690 mg karbonil-diimidazol tetrahidrofuránnal készített oldatát 1 óra hosszat 20—25 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 645 mg B. lépés szerinti terméket 3 ml tetrnhidrofuránban feloldva. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson 40 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk a tetrahidrofuránt és a maradékot 20 ml éterben felvesszük. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldaltal, majd vízzel mossuk, mely nátrium-kloriddal telített és az éteres fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,39 g nyers terméket kapunk. A hidroklorid előállítása 1,298 g fenti terméket 5 ml éterben oldunk, leszűrjük és éterrel utána öblítjük. 2 ml etanolt hozzáadunk a szűrlethez, majd hozzáadunk 1,25 ml 5,75 n sósavat etanolban oldva, míg a pH az 1,2 értéket el nem éri. Megindul a kristályosodás, majd 2 óra hoszszat 20—22 °C-on hagyva az elegye! kiválnak a kristályok és ezeket etanol és éter 3: l arányú elegyével, majd éterrel öblítjük. Az anyagot csökkentett nyomáson 60 °C-on szárítjuk és 852 mg hidrokloridot kapunk. Ez utóbbiból 825 mg-ot etanolból átkristályosítunk és 722 mg kívánt terméket kapunk, amely 233 °C-on olvad. Analízis: számított: C%-58,41; H% = 6,77; N % = 6,48; Cl %= 24,63; talált: C % = 58,7; H% = 7,0; N% = 6,5; Cl%= 24,6. 8-Klór-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin (hidroklorid) előállítása Szobahőmérsékleten 3 ml metánszulfonil-kloridot lassan hozzáadunk inert atmoszférában, keverés közben 1,49 g 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-N-oxldhoz. Az elegyet 4 óra hosszat 80—82 °C-on melegítjük, majd 20 °C-ra lehűtjük. Ezután 20 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük, majd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá addig, ameddig lúgos pH-t nem kapunk. Az oldatot metilén-kloridda! extraháljuk, vízzel mossuk és az egyesített szerves oldatokat szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 1,53 g kívánt terméket kapunk olaj formájában. A hidroklorid előállítása A fenti olajat feloldjuk 2 ml etanolban és hozzáadunk 2 ml 5,75 n sósavat etanolban. A hidrogénklorid kikristályosodik miután az elegyet lassan, 20- 25 °C-on 4 ml éterrel hígítottuk, a kristályokat elkülönítjük, először etanol és éter 1:1 arányú elegyével, majd éterrel mosunk és csökkentett nyomáson 20 °C-on szárítjuk. Etanolból átkristályosítva 0,893 g kívánt terméket kapunk, op.: 240 °C. 2. példa |4aRS(4aalla, 8béta, 8aalfa)J(±)-Dekahidro- 1 -[(3,4-dik!ór-fenil)-acetil]- 8-(l-pirrolidini!)-kinoiin-oxalát Az 1. példa C. lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 876 mg [4aRS(4aalfa, 8béta, 8aa!fa)]-(±)dckahidro-8-(l-pirrolidinil)-kinolint használunk, melynek előállítását a kísérleti rész végén adjuk meg és 1,660 g terméket kapunk. Szilícium-dioxidon kromatcgrafálva és etil-acetát + 1 % trietil-aminí használva eluálószerként 316 mg kívánt terméket kapunk, amely bázis formájú és 90 °C-on olvad. Az oxalát előállítása 280 mg fenti terméket feloldunk 1,5 ml 100%-os etanolban, még etanolla! utána öblítjük és a szűrlethez 130 mg oxálsavat adunk. A kapott oldatot lassan 6 ml éterre! hígítjuk, beindul a kristályosodás, majd az elegyet 1 órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, a kristályokat elválasztjuk, csökkentett nyomáson 65 °C-on szárítjuk és 319 mg terméket kapunk. 286 mg terméket etanolból átkristályosítunk és 223 mg 140 °C-on olvadó termékei kapunk. Analízis: számított: C% = 54,34; H % = 5,89; N % = 5,28; ci % = 13,37; talált: C% = 54,5; H % = 5,9; N % = 5,4; Cl% = 13.2, 3. példa [4aRS(4aa!fa, 8 alfa, 8abéta)j-(±)-dekahidro l-[(3,4-diklór-fcni!)-acetilJ-8-(l-pirrolidinil)-kinolin-!t!droklorid 1,98 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat és 1,56 g karbonil diimidazolí 17 ml tetrahidrofuránban tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
