196593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dekahidrokinolin-származékok és sóik és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 593 4 kapjuk, amelyekbe» a gyűrű kapcsolódása transz- és ha katalitikusán redukáljuk a (II) általános képletű vegyületet, akkor előnyösen a gyűrűben cisz-kapcsolódású vegyületet kapunk. A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyület redukálásához kémiai redukálószerként nátriumot használunk etanolban és ebben az esetben a gyűrűben transz-kapcsolódású (I) általános képletű vegyületet kapunk. Más alkohol alkoholátját is alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületek katalitikus redukálásánál, amikor a gyűrűben cisz-kapcsolódású (I) általános képletű vegyületeket kapunk, előnyösen platinaoxidot használunk katalizátorként. A (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoportját aktiváljuk a (III) általános képletű vegyülettel történő kondenzáláskor és az aktiválást karbonil-diimidazol vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végezzük. A (IV) általános képletű savat savklorid vagy vegyes anhidrid formában is aktiválhatjuk. Az (1) általános képletű csoport alfa- vagy bétahelyzetének megfelelő két izomert a gyűrűhöz képest kromatográfiásan vagy a (II) és (III) általános képletű sók frakcionált kristályosításával választhatjuk külön. A kapott racemátokat ismert módon rezolválhatjuk például az optikailag aktív savakból kapott diasztereomer sók elválasztásával. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen erős affinitást mutatnak az opiát receptorok és különösen a K-receptorok iránt és központi fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek. Diuretikus, azaz vízhajtó tulajdonságai is vannak. A vegyületek továbbá antiaritmiás, antiischéiniás és hipotenzív tulajdonságokat mutatnak. Ezen tulajdonságaik következtében a gyógyászatban alkalmazhatók. Az előbb említett termékek különösen hasznosak gyógyászati szempontból, ezek a következők: [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aa!fa)](±)dekahidro-l-l(3,4- diklór-fenil)-acetil]-8-(l-pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](±)dekahidro-l-<[4-(trifluor-metil)-fenil]-acetil>-8-(l-pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](±)dekahidro-l-[4- (bróm-fenil)-acetil]-8-(l-pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](±)dekahidro-l-[2-(3,4- diklór-fcnil)-l-oxopropi!]-8-(l-pirro!idi»i!)-ki»olin, [4aRS(4aaifa, 8alfa, 8aalfa)](±)dekahidro-l-(3,4- diklór-benzil)-8-(l -pirrolidinil)-kinolin, [4aRS(4aalfa, 8a!fa, 8aalfa)](±)dekahidro-l-[(benzo(b)-tienil)-acetil]-8-(l -pirrolidinil)-ki»olin, [4aRS(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](±)dckahidro-I-[(lnaftalenil)-acetil}-8-(l-pirrolidinil)-kinolin, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói és kvaterner ammóniumsói. 4 találmány szerinti gyógyszerekkel csökkenthetjük a fájdalmat bármilyen eredetű is, így például artikuláris vagy idegeredetű fájdalom csillapítására alkalmasak. Használhatók fogfájás, migrén, övsömör és intenzív fájdalmak kezelésére, különösen olyan esetben, amelyeknél a perifériás analgetikumok nem hatásosak, például daganatképződéses folyamatoknál, hasnyálmirigy-gyulladásnál, ve se me den ce -gy ulla dásn ál vagy epehólyag kezelésénél, operáció után és sérülés utáni fájdalmak kezelésénél. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóit gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk, az alkalmazás történhet orálisan, rektálisan vagy párénterálisan, topikálisan a bőrön és a nyálkahártyán keresztül. A készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. és a gyógyászatban szokásos formákban, például sima vagy cukorbevonatú tabletta, kapszula vagy granola, kúp, injektálható készítmény, kenőcs, krém, gélek és aeroszolok formájában állíthatók elő. Az előállítás ismert módon történik. A szokásos segédanyagokat használhatjuk, például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, inagnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy vízmentes oldószereket, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagokat, paraffin-származékokat, glükolokat, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószereket és konzerváló szereket. Az adagolás módjától függően, valamint a kezelendő pacienstől függően változik a dózis, felnőttnél 20— 400 mg között változhat a hatóanyag naponta orális adagolás esetében és 500 mg között naponta parcntcrális adagolásnál. A kiindulási anyagként használt 8-klór-5,6,7,8- tetrakinolint 5,6,7,8-tetrakinolin-N-oxid klórozásával állítjuk elő a 3 991 065 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadott módszerrel. A következő példák a találmány további részleteit mu'atják be. 1. példa [4aRS-(4aalfa, 8alfa, 8aalfa)](±)-Dekahidro-l-((3,4-diklór-fenil)-acetil]-8-(l-pirrolidinil)-kinolin-hidroklorid A. lépés 8-pirrolidinil-5,6,7,8-tctrahidro-kinolin 7 perc alatt keverés közben hagyjuk az elegyet felmelegedni és közben 50 ml pirrolidint adunk 20 g 8- kíór-5,6,7,8-tctrahidro-kino!int tartalmazó 50 ml vízzel készített oldathoz. A kiindulási anyag előállítását az 1. példa végén adjuk rneg. A bevezetés során a hőmérséklet eléri az 57 °C-ot és még 1 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezután hagyjuk a hőmérsékletet 20 °C-ra visszatérni és a reakcióközeget r.átrium-kloriddal telítjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat össze öntjük, szárítjuk, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és olaj formájában 20,22 g kívánt terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
