196591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkoxi-4-fenil-propil-indol-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196 591 12 C% számított: 61,72 talált: 62,00 H % N % 6,21 5,76 6,10 5,80 7. példa 1 -(1,1 -Dime til -etil)-amino-3-[2-(3-(l H-indol4-il)propil)-fenoxi]-2-propanol és neutrális fumársavas sójának az előállítása A ) lépés 4-[3-«2-((2-Oxiranil)-metoxi>-fenil»-propil]-lH-indol előállítása 0,284 g 2-[3-(lH-indol4-iI)-propil]-fenol 4 ml acetonnal készült oldalához szobahőmérsékleten, közömbös gázatmoszférában előbb 0,235 g kálium-karbonátot, majd 0,6 ml epiklórhidrint adagolunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraljuk, utána újabb 1,8 ml epiklórhidrint adunk hozzá, és a keverést és melegítést 21 órán át folytatjuk. Ekkor az clcgyét szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljtik, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metánt alkalmazva 0,280 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét. B) lépés 1 -{1,1 -Dimetil-etil)-amino-3-[2-(3-(lH-indol-4-il)-propil)-fenoxi]-2-propanol és neutrális fumársavas sójának az előállítása 2,2 g A) lépésben készült termék és 7,6 ml tercbutil-amin elegyét 20 ml metanolban oldjuk, és viszszafolyató hűtő alatt 2 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, aceton és trietil-amin 6:3:1 arányú elegyét alkalmazva a B) lépés cím szerinti bázistermékét 2,7 g hozammal kapjuk, olvadáspontja: 96 °C. E bázisból az alábbiak szerint állítjuk elő a neutrális fumarátot: 1,84 g fentiek szerint készült bázis és 50 ml etanol oldatához közömbös gázatmoszférában szobahőmérsékleten 0,557 g fumársavat adunk, az így képződött kristályokat szűrjük, vákuumban szárítjuk, és az így kapott 1,67 g nyers terméket ctanolból átkristályosítjuk. így 1,31 g hozammal kapjuk a B) lépés, azaz a 7. példa cím szerinti neutrális fumarátját, olvadáspontja: 200 °C. Elemzés: (C24H32N202) 1/2 C4H404 (számított molekulatömeg: 438,57). C% H % N % számított: 71,21 7,81 6,39 talált: 71,50 8,10 6,30 10 15 A 7. példában kiinduló anyagként alkalmazott 2- [3-(lH-indol4-il)-propil]-fenolt a következőképpen állítjuk elő: 22,6 ml hidrazin-liidrátot és utána 11,6g I. példa szerint előállított l-(2-hidroxi rcnil)-3-(lM-iiulol4-il)-1-propanont keverés közben lassú ütemben 50 ml dietilén-glikolba adagolunk. Ezután 20 ml 38 %-os kálium-hidroxid oldatot adunk hozzá, majd az elegyet közömbös gázatmoszférában 30 percig 140 °C hőmérsékleten melegítjük. A vizet és a hidrazin-hidrát feleslegét további 2 órás keverés közben, 210 °C hőmérsékleten lcdesztilláljuk, majd az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metánt 20 25 kapunk, olvadáspontja : 89 °C körül. UV színkép (etanol): max. 219 nm E11 = 1,705 e = 42,900 infi. 260 nm E1 j = 1,313 max. 273 nm E11 = 1,380 e = 9,550 inn. 278 nm E1, = 1,372 max. 289 nm E1, = 1,225 e = 5,650 inn. 310 nm inn. 334 nm. 30 35 8. példa 1 -[2-<3-(lH-Indol4-il)-propil)-fenoxi]-3-(propil-amino)-2-propanol és neutrális fumársavas sójának az előállítása 40 a 7. példa B) lépése szerint járunk el, kiinduló anyagként azonban 2,75 g 7. példa A) lépésében készült terméket és 7,6 ml propil-amint alkalmazunk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ctil-acctát és trietil-amin 9:1 arányú 45 elegyét alkalmazzuk. így 2,62 g hozammal jutunk a cím szerinti bázistermékhez, olvadáspontja: 99— 100 °C, amelyből az alábbiak szerint állítjuk elő a neutrális fumarátot: 50 a 7. példában megadott eljárást követjük, és kiinduló anyagként 1,8 g fentiek szerint készített bázist és 0,569 g fumársavat alkalmazunk, oldószerként etanol helyett izopropanolt használunk. így 1,26 g hozammal kapjuk a cím szerinti neutrális fumarátot, 55 olvadáspontja: 163 °C. Elemzés: (C23H30N2O2) 1/2 C411404 (számított molekulatömeg: 424,55). 60 C% H % N % számított: 70,73 7,60 6,60 talált: 70,50 7,70 6,50 65 7
