196591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkoxi-4-fenil-propil-indol-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196 59! 14 9. példa 1,3-Dihidro4-[3-«2-<2-hidroxi-3-(propil-amino)propoxi)-fcnil)>-propilJ-2H-indol-2-on előállítása A ) lépés N-[3-«2-<3-(! H-Indo14-il)-propil)-fcnoxi»-2-hidroxi-propi!]-N-propil-(trÍfluor-ccctsav-amid) előállítása 4,93 g 8. példa szerint előállított bázis, 51 ml kloroform és 19,3 ml trietil-amin elegyéliez keverés közben, 10 °C alatti hőmérsékleten, közömbös gázatmoszférában 9,68 ml trifluor-ecetsav-anhidridct adunk, s utána az elegyct l órán át keverjük. A keveréket ezután vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, aceton és trietil-amin 6:3:1 arányú clcgyét alkalmazva az A) lépés cím szerinti termékét 6,3 g hozammal kapjuk. B) lépés N-[3-«2-(3-(3-K!ór-1H-indol4-il)-propil>-fcnoxi»-2-hidroxi-propil)-N-propil-(tnfluor-ccetsav-amid) előállítása 6,3 g A) lépés szerint előállított termék, 100 ml dioxán és 2 g N-klór-szukcinimid keverékét közömbös gázatmoszférában, szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, ciklohexán és trietil-amin 6:3:1 arányú elegyét alkalmazva a B) lépés cím szerinti termékét 4,73 g hozammal kapjuk. C) lépés 1,3-Dihidro-4-[3-((2-(2-hidróxi-3-(propil-nmino)propoxi>-fenil»-propil]-2H-indol-2-on előállítása 4,66 g B) lépés szerint készült termék és 260 ml 1 n sósavoldat elegyét közömbös gázatmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot éterrel alaposan átdolgozzuk, és vákuumban 100°C-on szárítjuk. Az így kapott 2,19 g cím szerinti terméket izopropanolból átkristályosítjuk, olvadáspontja: 122 °C. Elemzés: (C23H30N2O3) (számított molekulatömeg: 382,506). C% H % N % számított: 72,22 7,90 7,12 talált: 72,10 7,90 7,30 10. példa Tablettákat állítunk elő a következő összetétellel: 1 [2-«3-<( 1,1 -dimetil-etil)amino>-2-hidroxi-propoxi»fenil]-3<lH-indol-4-i!)-lpropanon neutrális fumarátja ........... 100 mg vivőanyag, amennyi szükséges ................ 150 mg összes tablettatömeghez. (A vivőanyag komponensei: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztcarát.) 11. példa Tablettákat állítunk elő a következő összetétellel: 3<lH-indol-4-ll)-l-(2-<2- hidroxi-3-(propil-amino)propoxi>-fcnil]-l -propánon neutrális fumarátja ................ 100 mg vivőanyag, amennyi szükséges ................ 150 mg összes tablcttatömeghez. (A vivőanyag komponensei: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát.) Farmakológiai vizsgálatok 1. Az antiarítmiás hatás vizsgálata patkányokon 300-350 g testsúlyú hím patkányokat 1,20 g/kg intrapcritoneálisan adagolt urctánnal elaltattunk, és légcsőmetszési végeztünk, majd az állatokat mesterségesen lélegeztettük (percenként 40-50, egyenként 3 ml térfogatú lélegezéssel). Az állatokon szubkután tűket ültettünk be az elektrokardiogram felvételére (a D1I szignál deriválása útján). A vizsgálandó vegyületeket intravénásán vagy orálisan adagoltuk. Az intravénásán adott vegyidet adagolása után 5 perccel, vagy az orálisan adott vegyüld adagolása titán 1 órával a patkányok juguláris (nyaki) vénáját 10/rg/perc mennyiségű akonitin-oldattal perfundáltuk, és feljegyeztük a szívritmuszavarok megjelenésének időpontját (10/ag akonitin megfelel 0,2 ml térfogatú oldat perfundálásának). Az eredményeket a szívritmuszavarok megjelenési időpontja eltolódásának százalékos értékében fejeztük ki a kontrollállatokéval összehasonlítva, és a vizsgálandó vegyűlet dózisának függvényében ábrázoltuk. 5 10 15 20 25 30 3E 4C 4b 50 55 60 65 8
