196591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkoxi-4-fenil-propil-indol-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196 591 10 4. példa 1 -[2-«3-<(l ,1 -Dirnetil-etil)-armno>-2-hidroxipropoxi))-fcnil]-3-(tH-iiulol4-i1)-I-propánon előállítása A 3. példában előállított végtermék 2,6 g mennyiségét 50 inl metanolban oldva csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében a gázelnyclés befejeződéséig hidrogénezzük. Szűrés után a metanolt lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kronratografáljuk. Eluálószerként kloroform, aceton és trietil-amin 6:3:1 arányú clegyét alkalmazva 1,97 g cím szerinti vegyiiletet kapunk. UV színkép (etanol): max. 214 nmE1, = 1,244 e = 49,100 max. 247 nmE1, = 1,220 e = 8,700 max. 269 nmE1, = 1,196 e = 7,700 max. 275 nmE1, = 1,194 e = 7,650 infl. 286 nmE1, = 1,164 infi. 300 nm E1, = 1,085 e = 3,350 5. példa 1,3-Dihidro4-[3-<(2-(3-(l ,1 -dimetil-etil)-amino>-2-hidroxi-propoxi»-fenil]-3-oxo-propil] - 2H-indol-2-on és fumársavas sójának az előállítása A) lépés 1 -[2-«3-<(l ,1 -Dimetil-etil)-ainino>-2-hidroxipropoxi»-fenil]-3-(3-klór-lH-indol4-il)-1-propánon előállítása Az 1. példa szerint előállított 8,6 g 1 [2-<3-(l ,1 -dime til-etil)-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(lH-indoI-4-il)-l-propanont 170 ml ecetsavban oldunk, és 3 g N-klór-szukcinimíd hozzáadása után szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor az elegyet vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxidda! lúgosítjuk, és ctil-aceláttal extraliáljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban lcpároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, aceton és trietil-amin 6:3:1 arányú clegyét alkalmazva az A) lépés cím szerinti termékét 6,37 g hozammal kapjuk. B) lépés 1,3-Dihidro4-[(3-[2-«3-<(l ,1 -dimetil-etil)-amino>-2-hidroxi-propoxi»-fenil]-3-oxo-propil]]- 2H-indol-2-on és neutrális fumársavas sójának az előállítása 6,37 g A) lépésben készült termék, 192 ml In sósavoldat és 192 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, utána vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és etil-acefáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, aceton és trietil-amin 6:3:1 arányú clegyét alkalmazva a B) lépés, azaz az 5. példa cím szerinti bázistermékét 2,32 g hozammal kapjuk. E bázisból az alábbiak szerint állítjuk elő a fumarátot: 2,12 g fentiek szerint készült bázist 80 rnl forró izopropanolban Oldunk, és 599 mg fumársavat adunk hozzá. Az így képződött kristályokat szűrjük, és vákuumban 120 °C hőmérsékleten megszárítjuk. így 1,77 g nyersterméket kapunk, amelyet etanol és metanol 2:1 arányú clcgydbő! átkristályosítva f,2Jg neutrális fumarátot kapunk, olvadáspontja: 238 °C. Elemzés: (C24H30N2O4) 1/2 C4H4O4 (számított molekulatömeg: 468,554). C% H % N % számított: 66,65 6,88 5,98 talált: 66,30 6,90 5,80 6. példa l ,3-bihldt'o4-P-oxo-3-«2-<2-hldroxi-3- (propíl-amíno)-propoxi)-fenil»-propll]- 2H-indol-2-on és hidrogén-oxalátjának az előállítása A ) lépés l-[2-<2-Hidroxi-3-(propil-amino)-propoxi}-fentl]-3-(3-klór-lH-indol4-i!)-l -propánon előállítása Az 5. példa A) lépése szerint járunk el, azonban 6,3 g 2. példa szerint előállított bázis, 120 mi ecetsav és 2,43 g N-klór-szukcinimid keverékét reagáltatjuk. Így 5,6 g hozammal jutunk az A) lépés cím szerinti termékéhez. B) lépés 1,3-Dihidro4-[3-oxo-3-«2-<2-hidroxi-3-(propil-amino)-propoxi>-fenil»-propil]- 2H-indol-2-on és hidrogén-oxalátjának az előállítása Az 5. példa B) lépése szerint járunk el, kiinduló anyagként azonban 5,6 g 6. példa A) lépesében készült terméket alkalmazunk. így 2,42 g hozam mal kapjuk a B) lépés cím szerinti bázistermékét, amelyet az alábbiak szerint alakítunk hidrogén-oxaláttá: 2,42 g fentiek szerint készült bázist 20 ml forró etanolban oldunk, 768 mg oxálsavat adunk hozzá, utána hűtjük, a kristályokat szűrjük, vákuumban 80 °C-on szárítjuk. így 1,2 g nyers terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva 0,9 g hozammal jutunk a B) lépés, azaz a 6. példa cím szerinti hidrogén-oxalátjához, olvadáspontja: 120 °C. Elemzés: (C23H28N7O4), C2H2O4 (számított molekulatömeg: 486,526). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
