196591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkoxi-4-fenil-propil-indol-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 591 6 A fenti célra a szokásos dózis - az adott hatóanyagtól, a kezelt egyéntől és a kezelés módjától függően — naponta 50 mg-tól 1 g-ig terjedhet. Ha a találmány szerinti hatóanyagot orálisan alkalmazzuk, akkor naponta 100 mg-tól 400 mg-ig terjedő mennyiségben adagolhatjuk, például a kamrai, a kamra fölötti és a junkcionális ritmus-zavarok kezelése során; ez megfelel körülbelül 1,5 mg—6 mg mennyiségnek testsúly-kilogrammonként. Az (1) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Ha gyógyszerként óhajtjuk alkalmazni az (I) általános képletű származékokat vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat, akkor azokat enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. E gyógyszerkészítmények például szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, és formulázásuk az embergyógyászatban szokásos gyógyszerformákban történhet: ilyenek például a síkfclülctű vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, szemcsék, végbélkúpok és az injekciós készítmények. Ezeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítményekben általánosan alkalmazott vivőanyagokkal és segédanyagokkal keverve alakítjuk készítménnyé. E célra talkuin. gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztcarát, kakaóvaj, vizes vagy nemvizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsírok vagy olajok, paraffinszármazékok, glikolok, valamint különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgcáló- és tartósítószerek alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során kapott (IV) általános képletű vegyületek - ahol a, b, c, x, y, rn és------jelentése a lentiekben meghatározott —, valamint a (VI) általános képletű vegyületek - amelyekben R, x,y, A, Hal és - — - jelentése a fentiekben meghatározott — űj vegyületek, és a találmány ezek előállítására is vonatkozik. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1 -[2-«3-<( 1 ,l-Dimetil-etil)-amino>-2-hidroxi-propoxi»-fenil]- 3(1 II-lndol4-il)-l-propánon és fumársavas sójának az előállítása A) lépés l-[2-((2-Oxiranil)-metoxi>-feni])-3-(lH-indol4-il)-l-propánon előállítása 4,58 g 1 (2-hidroxi-fenil)-3-(lH-indol4-il)-l-propánon és 80 ml aceton oldatához előbb 9,54 g káliumkarbonátot, majd 16,2 ml epiklórhidrint adunk, és az elegyet közömbös atmoszférában 43 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklóretán és etil-acetát 95: 5 arányú elegyét alkalmazva 5,00 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, olvadáspontja: 72 °C. UV színkép (ctanol): max. 214 nm E* 1 = 1,625 e = 52,200 max. 248 nm E! j = 1,307 e = 9,900 max. 270 nm E*, = 1,269 e = 8,650 max. 278 nm E*, = 1.268 max. 288 nm II1, = 1.232 e = 7,450 inn. 300 nm E11 = 1,118 e = 3,800 B) lépés 1 [2-«3-<(l ,1 -Dimctil-etil)-amino>-2-hidroxi-propoxi»-fenil]- 3 -(1H -in dől 4-il)-l -propánon és fumársavas sójának az előállítása l ,25 g A) lépésben készült termék, 4,1 ml tcrcbnlil-nmin és 15 ml metanol oldalát 2,5 órán ál visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 8:1:1 arányú elegyét alkalmazva 1,52 g cím szerinti bázist kapunk, amelyet az alábbiak szerint alakítunk fumaráttá: 0,49 g fumársavat 25 ml forró ctanolban (80 °C hőmérsékleten) feloldunk, és ezt az oldatot 3,36 g fentiek szerint készült bázis és 55 ml etanol oldatához adjuk. A csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. így 2,46 g cím szerinti fumársavas sót kapunk, olvadáspontja: 209 °C. Elemzés: C24H30N2O34/2 C4H4O4 (számított molekulatömeg: 452,55'5). C% H% N% számított: 69,0 7,13 6,14 talált: 68,5 7,20 6,30 A kiindulóanyagként alkalmazott l-(2-hidroxi-fenil)-3-(lH-indol4-il)-1-propánon előállítása /. lépés l-(2-Hidroxi-feni!)-3-(lH-indol4-il)-4-propén-l -on előállítása 0,5 ml 38 %-os kálium-hidroxid oldatot 30 °C hőmérsékleten,, keverés közben közömbös gázatmoszférában adagolunk 0,132 g indol4-karboxaldehid, 0,1 ml 2-hidroxi-acetofenon és 0,189 g trietil-benzilammónium-klorid 2 ml etanollal készült oldatához. A reakcióelegyet 23 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagclcn kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metánt alkalmazva 159 mg hozammal kapjuk az 1. lépés cím szerinti termékét, olvadáspontja: 164 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
