196591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkoxi-4-fenil-propil-indol-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 591 4 képletű vegyületet valamilyen halogénezőszerrel kezeljük, és az igy kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol Hal bróm- vagy klóratomot jelent, x és y együtt oxocsoport, A, R, és------ jelentése a fentiekben meghatározott — hidrolízisnek véljük alá, és az így kapott (Ip) általános képletű vegyületet — amelyben x, y, A, R és —----jelentése a fentiekben meghatározott — elkülönítjük, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (Ia) általános képletű vegyületek kettős kötését gáz alakú hidrogénnel redukálhatjuk platina- vagy palládium-tartalmú katalizátor jelenlétében, 1-5 szénatomos alkanolban, mint oldószerben; katalizátorként azonban Raney-nikkelt is alkalmazhatunk, ekkor oldószerként etil-acetátot használunk. E redukciót végrehajthatjuk nátriummal is ammónia jelenlétében, akkor oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk. A redukció időtartama 3 óránál kevesebb, előnyösen körülbelül egy óra. Az Oa) és (IB) általános képletű vegyületek brómozását piridínium-bromid-perbromiddal végezhetjük. A halogénező reakció előnyösen végrehajtható valamilyen N-halogén-szukcinimiddel, célszerűen N- bróm- vagy N-klór-szukcinimiddel: ez esetben dioxánb»n vagy előnyösen ccetsavban dolgozunk. A (VI) általános képletű vegyület előnyösen klórozott termék. Előnyös a halogénező reakciót olyan (I) általános képletű vegyületen végrehajtani, amelynek szekunder aminocsoportján védőcsoport van. E védőcsoportok a szakember számára jól ismertek: előnyösen trifiuoracetil-csoportot alkalmazunk, amelyet trifluor-ecetsavanhidriddel, trietil-amin jelenlétében, kloroformos oldatban vezethetünk be. A (VI) általános képletű vegyületek hidrolízisét előnyösen valamilyen ásványi savval - például foszforsavval, kénsavval, előnyösen sósavval — végezzük, koncentrált vizes oldatban, előnyösen híg vizes oldatban, például normál savval. Oldószerként alifás alkoholt, például etanolt is alkalmazhatunk. A (II) általános képletű kiinduló vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (VII) képletű vegyületet (VIII) képletű vegyülettel reagáltatunk, s az így kapott (IIa) képletű vegyületben az alifás szénlánc kettős kötését telítjük, s így egy (IIB) képletű vegyülethez jutunk, amelyet kívánt esetben elkülönítünk; vagy az így kapott (IIB) általános képletű vegyületben az oxocsoportot redukáljuk, és az így kapott (IIc) képletű vegyületet kívánt esetben elkülönítjük, vagy az így kapott (He) képletű vegyületben a hidroxilcsopörtot redukáljuk, és az í^ kapott (Hp) képlclű vegyületet kívánt esetben elkülönítjük; vagy az így kapott (IIB) képletű vegyületben az oxocsoportot redukáljuk, s így egy (IIp) képletű vegyülethez jutunk; vagy az így kapott (IIa) képletű vegyületben az oxocsoportot redukáljuk, s az így kapott (IIp) képletű vegyületet elkülönítjük, vagy az alifás széníánc kettős kötését telítjük, és az igy kapott (IIp) képletű vegyületet kívánt esetben elkülönítjük; vagy az így kapott (Ha) képletű vegyületben az oxocsoportot és az alifás szénlánc kettős kötését egyidejűleg redukálva egy (IId) képletű vegyülethez jutunk, amelyet kívánt esetben elkülönítünk. A (VII) képletű 4-formil-indol-származéknak a (VIH) képletű vegyülettel lejátszódó reakcióját előnyösen valamilyen ásványi bázis, például nátriumvagy kálium-hidroxid- és valamilyen I —5 szénatomos alkanol, különösen ctanol jelenlétében foganatosítjuk. A különböző redukciókat a (II) képletű vegyületekben ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban leírtunk. A (Ujj) képletű termékekéi a (Hp) általános képletű vegyületekké közvetlenül előnyösen úgy redukálhatjuk, hogy hidrazint alkalmazunk kálium-hidroxid jelenlétében etilénglikolban. A (VII) képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon előállíthatok (lásd például: J. Org. Chcm. 45, 3350(1980). Az (I) általános képletű vegyületek bázisos jellegűek. E vegyületek savaddíciós sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen szervetlen vagy szerves savval pontosan sztöchiometrikus arányban reagáltatjuk. A savaddíciós sók a megfelelő (I) általános képletű bázisok elkülönítése nélkül is előállíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek igen érdekes farmakológiai sajátságokat mutatnak: különösen figyelemre méltó antiaritmiás hatással rendelkeznek, továbbá gátolják a lassú kalcium-nátriuin-csatorna működését is. A vegyületek e hatásait a kísérleti részben részletesebben ismertetjük. E hatásaik alapján az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerhatóanyagokként alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagok közül figyelemre méltók azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik. ahol a és c együttes jelentése szén—szén-kötés. Ez utóbbi vegyületek közül különösen figyelemre méltók azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, ahol R jelentése hidrogénatom. Különösen érdekes az !-[2-«3-((l ,1-dimctil-ctil)ainino) - 2 - hidroxi - propoxi))fcnil] - 3 - (1H - indo! - 4-il)-l-propánon és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói. Figyelemre méltók továbbá azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, amelyek (1) képletében a és b együttes jelentése oxocsoport. E vegyületek közül különösen figyelemre méltók azok az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, amelyekben R propilcsoportot jelent. E vegyületek kiemelkedően értékes tagja az 1,3-dihidro-4-(3-«2-<3- (propil - amino) - 2 - hidroxi - propoxi) - fcnil» - propilJ-2H-indol-2-on és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerinti hatóanyagok például szívelégtelenség, a koszorúérgörcsök valamennyi formája (az angina pectoris különböző formái) és ritmus-zavarok kezelésére alkalmazhatók, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
