196590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil-észter-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új benzoil-észter-származékok savaddiclós sóinak az előállítására, ezek a vegyületek proteáz-inaktiváló hatással rendelkeznek és ezért gyógyszerekként használhatók. Ismeretes, hogy különféle guanidino-benzoesav-származékok proteázok, így trombin és plazmin inaktiválására képesek és véralvadásgátló szerekként alkalmazhatók. Az ismert guanidino-benzoesav-származékok hatékonysága azonban nem kielégítő, ezért hatékonyabb új anyagokra van szükség. Kiterjedt vizsgálatokat végeztünk, amelyek eredményeként azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új benzoil-észterek - ahol R, és Rj azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, A egyes kötést, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkiléncsoportot vagy 1—4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R3 és R4 együttesen 1-4 szénatomos alkiléncsoportot alkot, R5 jelentése -X-(CO)n-Y általános képletű csoport, ahol X jelentése egyes kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1, Y hidrogénatomot, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, fenilcsoportot, fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoportot vagy a általános képletű csoportot jelent, ahol Rs és R7 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport, di( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport vagy R6 és R7 a köztük lévő nitrogénatommal együtt morfolino-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidino-, adott esetben oxo- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített pirrolidinovagy piperazinocsoportot alkot, azzal a megkötéssel, hogy X csak akkor jelenthet kötést, ha n értéke 0 és Y jelentése hidrogénatom és Y csak akkor jelenthet hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkoxij-csoportot, ha n értéke 1, vagy R4 és R5 a szomszédos nitrogénatommal piperidino- vagy morfolinocsoportot alkot, kitűnő gyógyászati hatással rendelkeznek. így a találmány szerint gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használható (I) általános képletű benzoíl-észter-származékokat állítunk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületekben az Rj és R2 szubsztituensnek megfelelő alkoxicsoport előnyösen például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxicsoport és hasonlók. E csoportok előnyösen a fenilcsoport 3-helyzetében vagy a 3- és 5-helyzetében kapcsolódnak. Az A szubsztiluensnek megfelelő alkilén- vagy alkeniléncsoport előnyösen metilén-, etilén-, metil-metilén-, timctilén-, propilén-, vinilén- és propeniléncsoport. Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben R5 -X-(CO)nn-Y általános képletű csopor tot jelent, X az A szubsztituens esetére megadott alkiléncsoportot jelentheti vagy pedig egyes kötést jelent. Az Y jelentésében szereplő cikloalkilcsoport előnyösen 3 -8 szénatomos, legelőnyösebb a ciklohexilcsoport. Az alkoxicsoport azonos lehet R! és R2 jelentésével. Az aralkoxicsoport legelőnyösebben benzíl oxi-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek például az alábbi eljárás valamelyikével állíthatók elő. 1) A (II) képletű 2-nitro-benzoesavat vagy reakcióképes származékát (III) általános képletű vegyülettel — ahol Ki, Rj, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, így (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj, R2, R3, R4, Rs és A jelentése a fenti. Ezután a (IV) általános képletű vegyületben a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, majd az utóbbit guanidinocsoporttá átalakítva (I) általános képletű vegyületet kapunk. 2) Az (V) képletű guanidino-benzoesavat vagy ennek reakcióképes származékát a (III) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. A fenti eljárásokban a kiindulási (III) általános képletű vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy a Z-Rs (VII) általános képletű vegyületet — ahol Z halogénatomot vagy szulfocsoportot jelent és R5 jelentése a fenti — (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R3 és IE» jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a (Vili) általános képletű karbonsavval - ahol W hidrogénatomot vagy hidroxil-védőcsoportot jelent és R,, R2 és A jelentése a fenti' - vagy ennek reakcióképes származékával további reakciót hajtunk végre, és szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk. Az (V) képletű vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy ciánamidot p-amino-benzoesawal vagy védett karboxilcsoportot tartalmazó p-amino-benzoesawal reagáltatunk, és szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk. A (II) vagy (V) képletű karbonsavat a (III) általános képletű fenollal szokásos dehidratáló kondenzációs reakció segítségével reagáltatjuk. Számos eljárás ismeretes — beleértve az a) eljárást —, melyek során a szabad karbonsavakat vagy savaddiciós sóikat a fenolokkal vagy ezek savaddiciós sóival katalizátor vagy kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk, b) a karbonsavak reakcióképes származékait a fenolokkal reagáltatjuk, és c) a szabad karbonsavakat a fenolok reakcióképes származékaival reagáltatjuk. Az a) eljárásban katalizátorként például savas katalizátorokat, mint kénsavat, hidrogén-kloridot, p-toluolszulfonsavat, foszforil-(tri)kloridot, polifoszforsavat, bór-trifluoridot és hasonlókat használunk. Kondenzálószerként például difenil-foszforil-azidot, dieiklohexil-karbodiimide t, N ,N ’-diszu kcinimil-karbamá-tot, N,N’-karbonil-diimidazolt, l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidet, dimetil-formamid-dineopentil-acetált, dimetil-formamid-dietil-acetált, N,N4imetil-foszforamid-kloridot, fenil-diklór-foszfátot és 196.590 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
