196586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-N-metil- 3-(2-metil-fenoxi)- 3-fenilpropilamin racemizálására
1 2 A tomoxetin, szisztematikus elnevezés szerint (-)-N-metiI-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin, az emberi depresszió kezelésére alkalmas vegyidet, lásd az 52492 számú európai szabadalmi leírást. A tomoxetin ■előállítására alkalmazott jelenlegi eljárásban racém vegyületpár keletkezik, amelyből a hatásos (-)-izomert rezolválási eljárással nyerik ki. A (♦-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi-3-(fenil-propil-amín rezolválási eljárása jelentős mennyiségű (+) nem kívánt izomert eredményez. A (+) izomert általában eldobták, mert nem állt rendelkezésre olcsó és hatásos eljárás a kívánt (-)-izomerré történő átalakításra. A találmány tárgya eljárás a (^-izomer racém formájúvá történő izomerizálására, amely racém vegyidet ezután gyorsan és gazdaságosan a kívánt (-)-izomer tomoxetinné alakítható. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű (+-)-N* -metíl-3<2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin előállítására, melynek során a (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propilamint anionképző, mint például 1-6 szénatomszámú alkil-alkálifém vagy alkálifém 1—6 szénatomszámú alkil-amid reagenssel, inert reakciókörülmények között, 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán oldószerben reagáltatjuk. Az 1—6 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot. értünk. Ilyen jellemző alkilcsoport lehet például a metilcsoport, etílcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, neopentilcsoport, hexilcsoport, izohexilcsoport és hasonló csoportok. Az alkálifém elnevezés alatt előnyösen lítium- és nátriumatomokat értünk. Az alkalmazott anionképző reagens elég bázikus kell legyen ahhoz, hogy a (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propilamÍn aminocsoport hidrogénatomját protonként lehasítsa és a megfelelő aniont képezze, valamint a reakcióelegyben oldhatónak kell lennie. Az anionképző reagens ne legyen túl reaktív és ne okozza az enantiomer vagy racém vegyületek bomlását. Jellemző 1—6 szénatomszámű alkil-alkálifém reagensek például a métil-lítium, a szek-butil-lítium, és a butil-lítium. Elsősorban gazdaságossági okok miatt a butil-lítium előnyösen alkalmazható anionképző reagens. Az alkalmazható alkálifém 1—6 szénatomszámú alkil-amid lehet például a lítium-dietilamid. A találmány szerinti eljárásban a kiindulási (*)-enantiomer szennyezéseinek függvényében különböző mennyiségű anionképző reagenst alkalmazunk. A kiindulási (*)-enantiomerben általában szennyezések is találhatók, mert azt a racém vegyületpár rezolválására alkalmazott anyalúgból izoláljuk. Az izolálást az anyalúg illékony komponenseinek a kívánt (-)-izomer kinyerése után általában csökkentett nyomáson történő elpárologtatásával végezzük. A találmány szerinti eljárásban 1,0 mól ekvivalens kiindulási anyagra számítva körülbelül 0,5—1,5 mól ekvivalens anionképző reagenst alkalmazunk, amelynek mennyiségét a szenynyezések mennyiségének növekedéséve} növelni kell. Azonban a teljes anionképződés biztosításához anionképző reagens felesleget kell alkalmazni, amely nem veszélyes az eljárás végrehajtása szempontjából. Mint általában valamely vegyidéiből történő anionképzés során a reakcióelegy színessé, például rózsszínné vagy vöröses-kékké válik, amely a találmány szerinti folyamat megfelelő végbemenetelét is jelzi. A találmány szerinti eljárás 1,2-dimetoxi-etánban, vagy előnyösen tetrahidrofuránbari hajtjuk végre. Amennyiben tetrahidrofurán oldószert alkalmazunk, a reakció általában 1—5 órán, jellemzően 2—4 órán belül befejeződik, azzal a feltétellel, hogy azt körülbelül 15-30 °C, jellemzően körülbelül 20-25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Természetesen kívánt esetben, például kevésbé előnyös anionképző reagens alkalmazása esetében, hosszabb reakcióidő is alkalmazható. Amennyiben 1,2-dimetoxi-etánban végezzük a találmány szerinti eljárást, általában hoszszabb reakcióidő alkalmazása szükséges. Például abban az esetben, amennyiben a találmány szerinti reakciót 1,2-dimetoxi-etánban, körülbelül! -50 °C és visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén hajtjuk végre, az körülbelül 1 —40 óra alatt fejeződik be. Az inert reakciókörülmények alatt olyan reakcióközeg alkalmazását értjük, amely nem fejt ki kémiai aktivitást, vagy teljesen inert. Mivel az anionképző reagens mind nedvességre, mind pedig levegőre érzékeny, valamennyi berendezést a felhasználás előtt meg kell szárítani. Továbbá a reakciót inert atmoszférában, például argon vagy előnyösen nitrogéngáz atmoszférában kell végezni. Végül valamennyi oldószert meg kell szárítani az eljárásban történő felhasználás előtt. A kívánt racém terméket a szakirodalomban jártas szakember számára ismert módszerekkel könnyen izolálhatjuk. A reakcióelegyhez általában a reakcióban alkalmazott bármely felesleg anionképző reagens megbontása céljából vizet adunk. A vizes oldat ezután vízzel nem elegyedő oldószerrel, például diklórmetánnal vagy kloroformmal extrahálható. A szerves fázist ezután jellemzően csökkentett nyomás alkalmazásával bepároljuk és maradékként a kívánt (-)-enantiomer rezolváiáshoz alkalmas racém terméket kapjuk. A maradékot kívánt esetben szokásos eljárással, például szilárd hordozón, mint például szilikagélen vagy alumíniumoxidon végrehajtott kromatografia, illetve szokásos oldószerből történő átkristályosítás segítségével tovább tisztíthatjuk. Az így előállított racém (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-feniI-propilamint optikai izomerek előállítására alkalmazott ismert eljárásokkal a kívánt (-)-enantiomerré alakíthatjuk. A racemátot előnyösen L-(+)-mandulasawal reagáltatjuk és a (-)-izomer sóját kapjuk, amely könnyen kristályosodik. Általában 0,5 mól ekvivalens L-(+)-mandulasavat reagáltatunk 1 mólekvivalens racém vegyülettel, mindkettő számára alkalmas oldószerben. Ilyen közös oldószerek lehetnek például éterek, mint például dietiléter vagy tetrahidrofurán, alifás' szénhidrogének, mint például hexán, pentán és hasonlók, aromás szénhidrogének, mint például benzol, toluol és xilol, alkoholok, mint például metanol vagy etanol, észterek, mint például etil-acetát, halogénezett szénhidrogének, mint például diklórmetán vagy kloroform, és más hasonló protikus vagy aprtikus oldószere. A reakció T amennyiben körülbelül 0 aC és a reakcióelegy visszafolyatás melletti forrás hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre,körülbelül 1-24 órán belül befejeződik. Az előállított terméket a szokásosan alkalmazott eljárásokkal izolálhatjuk. Az így előállított terméket gyógyszerészeti felhasz-196.586 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
