196586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-N-metil- 3-(2-metil-fenoxi)- 3-fenilpropilamin racemizálására
1. 2 nálás előtt előnyösen sősavas sóvá alakítjuk. Ezt a vegyületet inert eljárásokkal állíthatjuk elő. Jellemzően a mandulasavas sót alkalmas bázis, mint például nátrium-hidroxid segítségével szabad aminná alakítjuk. A szabad amint alkalmas oldószerben oldjuk és gáz formájú vagy előnyösen vizes oldat formájú sósavval reagáltatjuk. Az így előállított tomoxetin sósavas sót szokásos eljárásokkal, mint például közönséges oldószerből való kristályosítással izolálhatjuk. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a racém (+)-N-metiI-3-(2-metil-fenoxi)-3-feniI-propilamin rezolválása során kapott, korábban eldobott (+)-izomer felhasználását. A találmány szerinti eljárás különösen hasznosan alkalmazható folyamatos eljárásba iktatva, amelyben a rezolválás során kapott (+)-izomert racém vegyületté alakítjuk és ezt a racém terméket egyesítjük a jelenleg szokásosan alkalmazott előállítási eljárásban kapott racém anyagkeverékhez. Továbbá a találmány szerinti eljárás során mem szükséges a (+)-izomer teljes átalakítása racém keverékké, mivel a racém keverék ezt követő rezolválása ismét (+)-izomert is eredményez, amit ismét racém keverékké izomerizálhatunk a jelen találmány szerinti eljárás folyamatos jellegű alkalmazásával. Továbbá kívánt esetben (-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propilamint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját előállítjuk, oly módon, hogy a találmány szerinti epimerizálási eljárásban kapott racém anyagot rezolváljuk és kívánt esetben a szabad bázist sóvá alakítjuk és így gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő. A tomoxetin és sói számos emberi megbetegedés esetében alkalmazható gyógyszerészetileg hatásos anyagok. Lásd például a 4,314,081, a 4,018,895 és a 4,194, 009 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, amelyekben az itt leírt vegyületek pszichotröp szerként, különösen depresszióellenes szerként való alkalmazását írták le. A találmány szerinti (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amín előállítási eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Mint ismeretes, azonos mennyiségű enantiomerek keveréke racém elegy. Egy racém keverék optikailag inaktív, mivel az egyik izomer által okozott forgatását a másik izomer által kifejtett pontosan azonos, de ellentétes irányú forgatás kioltja. így a találmány szerinti eljárásban a racém elegy képződését a fajlagos forgatósebesség mérésével határozzuk meg. A fajlagos forgatóképesség nullává válása a racém elegy kialakulását mutatja. 1. példa (+-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-feml-propil-amin Gázbevezetővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott 50 ml-es gömblombikba 1,51 g, 1,27 g (5,0 mmól) (+)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amín tartalmú maradékot és 20 ml tetrahidrofuránt mérünk. A reakció során a felszín alá nitrogéngázt buborékoltatunk. A reakcíóelegy hőmérsékletét külső vízfürdővel, körülbelül 17—22 °C között tartjuk, miközben körülbelül 5 perc alatt 2,3 ml (5,25 mmól) 2,3 mólos hexános butíl-lítium (Aldrich Chemival Company, Milwauke, Wisconsin) oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 25 ml vizet adunk. A vizes oldatot 25 ml diklórmetánnal extraháljuk és a szerves fázist elválasztjuk. A 'szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk 1,24 g (*-)-N-metil-3- (2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amjnt kapunk olajos anyagként. Termelés 97%, [<*f 7*9=0° [a]2 7* s -1,2° koncentráció % 1% metanolos oldat. 2. példa (*-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin Gázbevezetővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel felszerelt 1-1-es lombikot jeges vizes hűtőfürdőbe helyezünk és 56,74 g, 51,0 g (0,2 mól) (♦)-N-metil-3- -fenil-propilamint tartalmazó maradékot és 350 ml száraz tetrahidrofuránt mérünk nitrogén atmoszférában. Az oldathoz körülbelül 45 perc alatt, a belső hőmérséklet, körülbelül 15-20 °C közötti értéken való tartásával 9,13 ml (0,21 mól) 2,3 mólos hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk. A ieges/vízes fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután körülbelül 15 °C-ra hűtjük külső jeges/vizes fürdő alkalmazásával és 3 ml vizet adunk az elegyhez. Ezután 350 ml diklórmetánt adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk. A berendezést 100 ml diklórmetánnal mossuk, majd az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátriumszulfáton megszűrjük és vákuumban bepároljuk. 47,85 g rátám (+-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint kapunk. Termelés 94%. Gázkromatográfiás analízis szerinti ez 92,5%-os tisztaságú. Ia]2!s9 =+l,8° ía]2 5 3«K = *8,2° koncentráció = 1%-os metanolos oldat. 3. példa (♦-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-prppiI-amin Nitrogéngáz bevezetővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott 50 ml-es háromnyakú lombikot szárazjeges acetonos hűtőfürdcbe helyezünk és 1,27 g (5,0 mmól) (*)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amint és 25 ml száraz tetrahidrofuránt mérünk be nitrogén atmoszférában. A kapott oldatot -72 °C- ra hűtjük és körülbelül 15 perc alatt, a reakcíóelegy hőmérsékletét körülbelül -65 °C alatt tartva 2,5 ml (5,4 mmól) 2,3 mólos hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután körülbelül 20 °C-ra melegítjük és körülbelül 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 25 ml vizet és 25 ml diklórmetánt adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szűrjük és vákuumban bepároljuk. 1,14 g olajos racém terméket kapunk. Termelés 90%. [«] ]?;-0,60° [a]2i°s -2,2° Koncentráció = 1%-os metanolos oldat. 4. példa (+-)-N-Metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-feml-propil-amin Gázbevezetővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott 50 ml-es háromnyakú lombikba nitrogén atmoszférában 1,51 g, 1,27 g (5,0 mmól) (+)-N-metil-3- •(2-metil-fenoxi)-3-fenií-propil-amint tartalmazó maradékot és 20 ml száraz 1,2-dimetoxi-etánt mérünk. Ehhez az elegyhez körülbelül 6 perc alatt 2,3 ml (5,25 mmól) 2,3 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 25 ml vizet adunk, majd 25 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fá-196.586 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
