196584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-4-oxo-2-buténsav-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új 4-fenil-4-oxo-2-buténsav-származékok transzizomerjeik előállítására. A képletben R, jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R, jelentése előnyösen metoxi-, etoxi- vagy n-propoxi-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben egy kettősköttés található, ezért ezek E vagy Z izomerek formájában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületck közül előnyösen azok, amelyekben jelentése metoxicsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyös a (E) 4-(2-metoxi-fenil). -4-oxo-2-buténsav, valamint alkálifém-, alkáli föld fém-, ammonium- és aminsói. A kísérleti rész tanúsága szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sokkal hasznosabb farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, mint á 2 515 038 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett 4-fenil-4-oxo-2-buténsav. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig jelentős fekély elleni aktivitást fejtenek ki az emésztőrendszerben. Ezenkívül a gyomor nyálkahártyájával érintkezésbe kerülve antiszekréciós és citoprotektív aktivitást fejtenek ki. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közül előnyösek azok, amelyek (E) 4/2-metoxi-fenil)-4-oxo-2-butcnsavat, tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények humán vagy állatgyógyászatban alkalmazhatók, könösen a gyomorsavtúltengés, a gyomor és gasztro-duodenális fekélyek, gasztritisz, huatus hernias, valamint a gyomorsavtúltengéssel kapcsolatos gyomor és gasztro-duodenális ártalmak kezelésére. Az adagolás az alkalmazott hatóanyagtól és a kezelt betegségtől függ, felnőtt esetén orális úton például 0,05 és 2 g között változhat naponta. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket előnyösen olyan formában készítjük el, hogy azok emésztőrendszeri vagy parenterális úton történő adagolásra alkalmasak legyenek. Elkészíthetők szilárd vagy folyékony formában, a humán és állatgyógyászatban szokásos módon, így például sima vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények formájában, amelyeket a szokásos módszerekkel állítunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a hatóanyagok mellett a szokásos hordozó- és vivőanyagokat, továbbá egyéb segédanyagokat tartalmazhatnak, így például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffinszármazékokat, glikolokat, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket, és konzerválószereket. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése a fenti, dehidratálószer jelenlétében glioxilsawal reagáltatunk. A glioxilsavat ismerteti a Merck Index 9. kiadásában a 4348 sz. szócikk. A (II) általános képletű vegyületek közül például a 2-metoxi-acetofenon előállítását a V. Prey és G. Pieh, MONATSH CHEM., 80, 790 (1949) irodalmi hely ismerteti. A találmány szerinti eljárásban előnyösen úgy járunk el, hogy dehidratálószerként savat, például ecetsavat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásta következő példákkal szemléltetjük. 1. példa (E)-4-(2-metoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 5 g 2-metoxí-acetofenon, 3,06 g glioxilsav-monohidrát, 50 ml ecetsav és 5 ml sósav elegyét 8 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot etil-éterrel felvesszük. szűrjük és éterből átkrístályosítjuk. Így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, 0. p.: 146-148 °C. 2. példa Tabletta Tablettákat készítünk a következő komponensekből: 1. példa terméke 100 mg hordozóanyag 300 mg-ig (hordozóanyag: laktóz, búzakeményítő, kezelt keményítő, rizskeményítő, magnézium-sztearát, talkum). 3. példa Kapszula Kapszulákat töltünk meg a következő összetételű anyaggal: 1. példa terméke 100 mg hordozóanyag 300 mg-ig (hordozóanyag: talkum, magnézium-sztearát, aeroszil) Farmakológiai vizsgálatok 1. Antiszekréciós hatás a gyomorban A következő módszert használtuk: H. SHAY és munkatársai, Gastroenterology 5,43,1945. 200 g testtömegű hím patkányokat (10 állat csoportonként) vizsgáltunk, amelyek 48 óráig koplaltak, de kívánt mennyiségű 8%-os glükóz-oldatot kaptak. Az állatok gyomorkapuját elkötöttük, az állatokat enyhén anesztetizáltuk éterrel, majd az operáció végén a vizsgált terméket különböző dózisokban adagoltuk, illetve a kontrollállatoknak 0,5%-os karboxi-metil-cellulóz-oldatot adagoltunk intraduodenális úton, majd a hasi bemetszést bevarrtuk. Három órával később az állatokat leöltük, nyelőcsövük elkötése után a gyomrukat eltávolítottuk. A^ gyomortartalmat centrifugáltuk, megmértük a térfogaiét, és ebből 100 jul-t savtartalomra nézve megvizsgáltunk, 0,1 n nátrium-hidroxiddal pH=7-nél titrálva. A gyomor savtartalmát a kontroll állatokéra vonatkoztatva fejeztük ki. Az eredményeket a későbbi táblázatban foglaltuk össze. 2. Fekély elleni aktivitás meghatározása Stresszhatásra képződő fekély Alkalmazott módszer: E.C. SENAY és R.J. LEVLNE.Prop.Soc. Exp. Bioi. 124,1221 (1967). A módszerrel a patkányok gyomrában stresszliatásra alakítunk ki fekély (kényszer és hideg). 150 g testtömegű nőstény patkányokat vizsgáltunk (5 állat csoportonként), amelyek 48 óra hosszat koplaltak, vizet kívánság szerint kaptak, és glükóz-oldatot 8 óra hosszat kaptak. A kontrolállatok 0,5% karboxi-metil-cellulóz-oldat a vizsgált állatok a tesztvegyületet kapták. 196.584 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
