196554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gombaölő hatású gyógyászati készítmény előállítására
1 2 Az (I) képletű vegyületet kationcserélő gyanta segítségével is előállíthatjuk 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolín oldatából. Ehhez a kationcserélő gyantán cinkionokat kötünk meg cinkionokat tartalmazó oldat, például vizes cinkklorid-oldat átvezetésével, majd a kationcserélő gyantát az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinoIin oldatával, például híg dimetiformamidos oldatával eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk. Jóllehet az (I) képletű vegyidet előállítása a 8 hidroxi-kinolin és az aromás gyűrűkön helyettesített származékai fémkomplexeinek előállítására ismert módszerekkel történhet, a fentebb ismertetett anterioritások nem adnak kitanítást az (I) képletű vegyület gazdaságos termelésére. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 163.0 g (0,53 mól) 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin 1500 ml metanollal készült szuszpenziójához 22,0 g (0,55 mól) nátriumhidroxid 150 ml vízzel készült oldatát adagoljuk gyors ütemben, miközben a reakcióelegyet 30 alatti hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet tovább keverjük, s 2—2,5 óra elteltével sötétzöld színű oldatot kapunk. Az így nyert 5-kIór-7-jód-8- -hidroxi-kinolin-nátrium metanolos oldatához 9,50 g (0,33 mól) cink-szulfát-heptahidrát 250 ml vizes oldatát adagoljuk szobahőmérsékleten. Sárga, tömör csapadék válik ki, amelyet 3 órán át keverünk, szűrünk és 200 ml vízzel alaposan átmosunk. A csapadékot 600 ml dimetilformamid és 50 ml víz elegyében forrásponton oldjuk, az oldatot 10 g aktívszénnel derítjük, szüljük, 300 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót a metanol forráspontján 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hú'tjük. A terméket szűrjük, 80 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. 138.0 g (82%) 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet kapunk, bomláspontja 280 °C. Analízis a C18H8Cl2I2N202Zn képlet alapján: Számított: C 32,05%. H 1,20%, N 4,15%, 1 37,63%, Zn 9,69%, Talált: C 32,70%, H 1,30%, N 4,04%, I 37,03%, Zn 9,97%. 2. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a módosítással, hogy cink-szulfát-heptahidrát vizes oldata helyett 60,0 g (0,33 mól) 25% kristályvíz-tartalmú cink-klorid 250 ml vizes oldatát adagoljuk az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinoIin-nátrium metanolos oldatához, majd a kapott terméket az 1. példában leírtak szerint különítjük el és tisztítjuk. 145,5 g (86,5%) 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet kapunk, bomláspontja 280 °C. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a módosítással, hogy cink-szulfát-heptahidrát vizes oldata helyett 72,4 g (0,33 mól) cink-acetát-dihidrát 250 ml vízzel készült oldatát alkalmazzuk. 123,0 g (73%) 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet kapunk, bomláspontja 282 °C. 4. példa Az 1. példában megadott módon járunk el, azzal a módosítással, hogy cinkszulfát-heptahidrát vizes oldata helyett nátriumtetrahidroxo-cinkát [Na2(Zn/OH)4] vizes oldatát használjuk. 108,2 g (64%), 5-k!ór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet kapunk, bomláspontja 282 °C. A nátrium-tetrahidroxo-cinkát vizes oldatát oly módon készítjük, hogy 125 ml vízben 93,7 g (0,33 mól) cink-szulfát-heptahidrátot oldunk, majd az így nyert oldatot 28,0 g (0,7 mól) nátriumhidroxid 125 ml vizes oldatához öntjük, és ezt az oldatot használjuk tovább a fenti komplex-képzéshez. 5. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a módosítással, hogy a cinkszulfát-heptahidrát vizes oldata helyett cink-tetraamin-hidroxi [Zn(NH3)4OH)2 ] vizes oldatát alkalmazzuk. 114.0 g (67%) 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet kapunk, bomláspontja 281 °C. \ cink-tetraamin-hidroxid vizes oldatát oly módon készítjük, hogy 93, 7 g (0,33 mól) cinkszulfát-heptahidrát 150 ml vizes oldatához 100 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldatot öntünk, majd az így kapott oldatot a fenti komplex-képzéshez felhasználjuk. 6 . példa Kenőcs (hidrofil jellegű) Az lábbi összetételű kenőcsöt állítjuk elő: 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplex 10 g sztearín 2,7 g paraffinolaj 12,6 g cetil-sztearilalkohol ' 4,5 g via íz (cera alba) 0,9 g vazelin (fehér) 4,5 g Brij 58 (polietilénglikol-cetiléter, polimeri-zációs fok 20, gyártó: Atlas) 1,8 g Span 60 (szorbitán-monosztearát, gyártó: Atlas) 2,25 g p-1 idroxi-benzoesav-metilészter 0,18 g desztillált víz ad 100 g A sztearint, paraffinolajat, cetil-sztearilalkoholt, vazelint és Span 60-at 80 °C körüli hőmérsékleten összeolvasztjuk, és szüljük. A p-hidroxi-benzoesav-mjtilcsztert cs a Brij 58-at forralás közben oldjuk a desztillált vízben, az oldatot szűrjük,és a 70 °C körüli hőmérsékletű oldatot részletekben hozzákeverjük a 65 °C-os zsírfázishoz, majd a kapott olaj/viz típusú emulziót kihűlésig keverjük. Ezután kis részletekben hozzákeverjük az 5-klór-7-jód-8-hídroxi-kinolin-cink-komplexet és 15 percig homogenizáljuk, majd a homogén kenőcsöt tubusokba töltjük. 7. példa Kenőcs (lipoftl jellegű) Az alábbi összetételű kenőcsöt állítjuk elő: 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplex 8 g vazelin (fehér) 20 g paraffinolaj 52 g koleszterin l ,4 g Mjglyol 812 (telített növényi zsírsavak trigliceridjeinek keveréke, gyártó: Dynamit-Nobel) 2,5 g Span 60 (szorbitán-monosztearát, gyártó: Atlas) 2,6 g Desztillált víz ad 100 g A kenőcsöt hasonló módon készítjük el, mint a 6. példában. Először a vazelint, paraffinolajat, koleszterint, Miglyolt és Spant összeolvasztjuk, hozzákeverjük a vizet, majd a kapott víz/olaj típusú emulzióban szuszpendáljuk a hatóanyagot. 8. példa Hidrogél Az alábbi összetételű hidrogélt állítjuk elő; 196.554 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
