196554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gombaölő hatású gyógyászati készítmény előállítására
1 2 Az I. táblázatból jól látható, hogy az 5-klór-7- jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplex mindegyik vizsgálat mikroorganizmus esetén lényegesen rövjdebb idő alatt csökkenti nullára a csíraszámot, mint az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin. Például a Trichophyton metagronhytes törzzsel fertőzött, 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexet tartalmazó minták a 2. napon már csíramentesek, míg az ugyanezzel a törzszsel fertőzött, 5-kIór-7-jód-8-hidroxi-kinolint tartalmazó minták csak a 6. napon lettek teljesen csíramentesek. Az (1) képletű vegyület tehát lényegesen gyorsabban kifejti gombaölő hatását, mint a megfelelő 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin, ami a szakember számára meglepő. Az (1) képletű vegyidet dermális toxicitását is vizsgáltuk patkányon. A vizsgálathoz 10—10 dgrab.CFY törzsből származó patkányból álló csoportokat használtunk, ahol egy-egy állatcsoportban a hím és nőstény állatok aránya 1:1 volt. A vizsgálat kezdetén az állatok súlya 180 g körüli volt. A patkányok hátbőrének 5x5 cm nagyságú felületét éter narkózisban leborotváltuk, és 10% (1) képletű vegyúletet tartalmazó kenőcsből 1 kg testsúlyra számítva 10 g-ot vittünk fel a szőrtelenített felületre. Az expozíciós idő 24 óra volt. A kezelést követően az állatok 14 napon keresztül megfigyelés alatt álltak. A megfigyelési időszak folyamán sem elhullást, sem káros klinikai tüneteket nem tapasztaltunk. A kezelt állatok szőrnövekedése fajtájuknak megfelelően történ. Az (I) képletű vegyület 1 mg/kg dózisban tehát nem bizonyult dermálisan toxikusnak. A fenti vizsgálatokból arra következtethetünk, hogy az (I) képletű 5-kIór-7-jód-8-hidroxi-kinoIin-cink-komplex felhasználható gombaölő hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként. A gyógyászati készítmény előállításához az (1) képletű vegyúletet a gyógyszerkészítésnél szokásos egy vagy több vivőanyaggal keverjük össze, és a keveréket önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Szilárd vagy folyékony gyógyászati készítményt állítunk elő, például port, hintőport, kenőcsöt, hüvelykúpot, gélt, hidrogélt, szuszpenziót, emulziót stb. Az emulziót, szuszpenziót vagy hintőport hajtógáz segítségével aeroszollá is alakíthatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítményben az (1) képletű vegyület koncentrációja általában 0,1—80 tömeg%. Előnyös gyógyászati készítmény a kenőcs, gél, hidrogél, hüvelykúp, hintőpor, por aeroszol és a szuszpenzió. A felsorolt példaképpeni gyógyászati készítmények elsősorban helyi kezelsére alkalmasak. Természetesen szisztémás kezelésre alkalmas gyógyászati készítményt is előállíthatunk, például kapszulát, tablettát, drazsét stb. Az (1) képletű vegyületből a napi dózis többnyire 0,02 mg és 1 g között van, a kezelt állapot súlyosságától, a kezelt személy testsúlyától, az alkalmazott gyógyászati készítmény típusától és az orvos megítélésétől függően. A gyógyászati készítmények előállításához az ene a célra szokásosan használt, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat használhatjuk (lásd például Remington s Parmeceutical Sciences, 16. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980). Előnyös vivőanyagok például a következők: víz, alkoholok, így egyértékű alkohol mint izopropanol vagy cetilsztearilalkohol, kétértékű alkohol mint polietilénglikol, háromértékű alkohol, mint glicerin, zsjszerű anyagok, például zsírsavak trigliceridjei, zsírsavak vagy fémsóik, így sztearinsav, magnéziumsztearát vagy cinksztearát, cseppfolyós vagy szilárd széniűdrogének, így folyékony paraffin vagy vazelin, szilíciumdioxid vagy szilikátok, mint bentonit, talkum, fémoxidok mint cinkoxid, alginsav, alginsavsók, alginsav-észterek, polí(vinil-pirrolidon), poliszaccjiarídok, mint keményítő, cellulóz-éterek, cellulóz-észterek, polimerek, mint polimetakrolát, felületaktív anyagok, mint poljetilénglikol-alkiléterek, vagy szorbitán -zsírsavészterek, pH-beállító és pufferanyagok, például nátriumacetát vagy trietanolamin, tartósítószerek, mint p-hidroxi-benzoesav-metilészter, stb. Az egyes gyógyászati készítménytípusokat az (I) képletű vegyület és egy vagy több alkalmas vivőanyag összekeverésével, önmagában ismert módon állítjuk elő. A találmány értelmében a hatóanyagként az (I) képletű vegyúletet tartalmazó gyógyászati készítményeket felhasználhatjuk a bőrfelületen, a nyálkahártyákon vagy a körmön jelentkező gombásodások hatékony kezelésére. Ehhez a gombás felületet az (I) képletű vegyület terápiásán aktív mennyiségével hozzuk érintkezésbe, vagy a gombásodásban szenvedő személynek az (I) képletű vegyület terápiásán aktív mennyiségeit adjuk be. Az (I) képletű komplex vegyúletet 5-klór-7-jód-8-h:droxi-kinolinból lényegében sóképzéssel, vagy 8- -hidroxi-kinolin-cink-komplexből klórozással és jódozással, 5-klór-8-hidroxi-kinolin-cink-komp]exből jódozással vagy 7-iód-8-hidroxi-kinolin-cink-komplexből klórozással állíthatjuk elő. Előnyösen úgy járunk el, hogy 5-klór-7-jód-8- -hidroxi-kinolinalkálifémsójának, előnyösen nátriumvagy káliumsójának oldatát a sztöchimetriás mennyiséghez képest feleslegben vett szervetlen vagy szerves cinksó vagy az (I) képletű vegyületénél kisebb stabilitási állandójú cinkkomplex oldatával reagáltatjuk, és a kivált (1) képletű vegyúletet elkülönítjük. Szervetlen cinksóként például cinkszulfátot vagy cinkkloridot, szerves cinksóként például cinkacetátot, cinkkomplexként például alkálifém-tetrahidroxo-cinkátot vagy cink-tetraamin-hidroxidot alkalmazunk, a sztöchimetriás mennyiséghez képest célszerűen 10- 30%-os feleslegben. Oldószerként általában vizet, alkanolt, így metanolt vagy etanolt, dimetilformamidot vagy ezek elegye it használjuk. Az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin alkálifémsóját 5- -klór-7-jód-8-hidroxi-kinolínból ekvimoláris mennyiségű alkálifémhidroxiddal állítjuk elő, majd a só oldatához hozzáadjuk a cinkvegyület oldatát. A reakcióközeget célszerűen úgy választjuk meg, hogy abban oldódjon az 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolin alkálifémsója, gyakorlatilag ne oldódjon azonban benne az (I) képletű vegyület. Előnyösnek találtuk erre a célra a metanol és víz elegyeit, Ha szükséges, a képződő (1) képletű vegyület anyalúgját természetesen bepárolhatjuk. A fenti előnyös találmány szerinti eljárással 85% körüli termeléssel állíthatjuk elő gyógyászati célokra megfelelő tisztaságban az (i) képletű vegyúletet. 196.554 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
