196434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilezett dipeptid származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 196434 16 13. példa N-{N*'-[l-(S)-Karboxi-3-feni]-propil]-L-(NC-terc-butil-oxi-karbonil-glicil)-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(R,S)-karbonsav-dihidvoklorid a) N°^-Benzil-oxi-karbonil-Ne-ILerc-buLi]oxi-karbonil-glicil)-L-lizin 9 g N^benzil-oxi-karbonil-b-lizinl, 5.6 g terc-butil-oxi-karboníl-glieint, 3,2 g trietil-aminl, 4,9 g 1-hidroxi-benzlriazolL és 7,9 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet 100 ml tetrahidrofurán/dimetil-formamid (7:3) keverékben 1 őrén ét 0 °C-on és éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A kivált karbamídot kiszűrjük, a szűrletet bepéroljuk, a maradékot etil-acetéttal felvesszük, telitett kálium-hidrogén-szulfát oldattal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton száritjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, metilén-diklorid/ /etil-acetát/metanol 10:1:1 arányú keverékével kromatografáljuk. így 12,5 g (100%) terméket kapunk mint színtelen olajat. b) N-{N°M 1(S )-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-Nr:-terc-butil-oxi-karbonil-glicil)-L-lizin Az a) szerint előállított 12,5 g vegyüle- Let 1,4 g palládium/szén jelenlétében 150 ml metanolban hirogénezünk. A teljes hidrogénfelvétel után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 31,5 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etil-észterrel és 4.7 g nátrium-ciano-bór-hidriddel etanol/víz (1:1) 230 ml keverékében 4 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a vizes oldat pH-értékét 9-re beállítjuk, etil-acetéttal extrahéljuk, majd hideg 1 n sósavval 3,6 pH-értékre beállítjuk, etil-acetáttal extrahéljuk, az egyesített etil-acelétos fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket RP-18 oszlopon, acetonitril/viz (80:20) futtatószerrel kromatografálva a diasztereomerekre szétválasztjuk, így 4 g fent megnevezett S,S-izomert kapunk és ezt a 2. példában leírt módon reagáltalva a cím szerinti vegyületté alakítjuk. Olvadáspont: 137 °C. 14. példa 1(b) eljárás] a) N^-Benzil-oxi-kar bon il-N^-tere-butil-oxi-karbonil-L-lizil-L-spinacin-metil-észter 760 mg N°^-benzil-oxi-karbonil-N^-terc-butil-oxi-karbonil-L-lizint, 436 mg L-spinacin-metil-észter-hidrokloridot, 456 mg diciklohexil-karbadiimidet, 270 mg 1-hidroxi-benztriazolt és 200 mg trietil-amint 15 ml vízmentes dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk. A terméket kélium-hidrogén-szulfát- és nátrium-hidrogén-karbonátoldatlal és vízzel minden esetben kétszer mossuk, vízmentes megnéziuin-szulfáLon száritjuk és vákuumban bepúioljuk. 870 mg (80%) színtelen olajat kapunk. b) N ^-terc-Bu til-oxi-karbon il-L-lizil-1.-spiiiacin-metil-észte r 870 mg a) szerint előállított vegyül.-tel 100 mg palláddium/szén jelenlétében 20 mi metanolban hidrogénezünk. A teljes hidrogénfelvétel után a katalizátort kiszűrjük, és a szCrietet szárazra pároljuk. c) N-{N-[l(R,S)-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-N -terc-butil-oxi-karbonil-L-lizil}-L-spinacin-metil-észter 650 mg b) szerint előállított vegyülethez és 1,65 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etil-észterhez 10 n 1 etanolban, 5 ml etanolban oldott 300 mg nátrium-ciano-bór-hidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet vákuumban bepéroljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és 10'3 n sósavval és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton száritjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen, etil-acetát/n-hexán (1:1) futtató oldószerrel kromatografáljuk. Rf=0,6 • 770 mg színtelen olajat kapunk. d) N-{N-[l(R,S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-lizilJ-L-spinacin-trihidroklorid 770 mg c) szerint előállított vegyületböl a 2. példában leírtak szerint 620 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont 95 °C. 15. példa ((a) eljárásj N-(N-[1 (S )-Karboxi-3-fenil-propil ]-L-lizilj-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5- -c)piridin-6{S )-karbon sa v 2,05 g N^-terc-butil-oxi-karbonil-L-lizil-L-spinacin-metil-észtert 50 ml trifluor-etanolban 1,36 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etil-észtcrrel és 530 mg nátrium-karbonáttal éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A trifluor-etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, 10*3 n sósavval és vízzel mossuk, vízmentes magnézium- szulfáton száritjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen elil- acetót/n-hexán (1:1) oldószerkeverékkel kromatografáljuk. Rf=0,6 • 2,2 g színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat a 2.b) példa szerint hidrolizéljuk, az így kapott termék olvadáspontja bomlás közben 105 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
