196434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilezett dipeptid származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196434 14 6. példa N-{N-[l(S)-Karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil)-4r5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5- -c)piridin-6(S)-karbonsav-trihidroklo- - rid 4,4 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-N4 -terc-butil-oxi-karbonil-lizinból és 2.2 g 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)piridin-6(S)-karbonsav-metil-észter-hidroklorid-ból a 2. példában leírtak szerint állítunk elő 2.3 g, cím szerinti vegyületet. Olvadáspont bomlás közben 105 °C. 7. példa N- {N-f 1 ( S)-Karboxi-3-fenil-propilJ-L-lizil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-5(S)-karbonsav-dihidroklorid 11,2 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-N^-terc-butil-oxi-karbonil-lizinból és 6,0 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-5- -karbonsav-metil-észter-hidrokloridból a 2. példában leirt módon állítunk elő 1,5 g, cím szerinti vegyületet. Olvadáspont bomlás közben 170 °C. 8. példa N-{N-[ 1 (ShKarboxi-3-fenil-propilJ-L-lizil}-4,5,6.7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S )-karbonsav-dihidrok lórid 5,5 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-N^-terc-butil-oxi-karbonil-lizinből és 3 g 4,5,6,7-tetrahirotieno(3,2-c)piridin-6-karbonsav-metil-észler-hidrokloridból a 2. példában leírtak szerint állítunk elő 0,8 g, cim szerinti vegyületet. Olvadáspont bomlás közben 170 °C. 9. példa N-(N-f l(S)-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-lizil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3- -c ) pirid in-5(S)-karbonsav-dih idroklorid 8,6 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-N^-terc-butil-oxi-karbonil-lizinból és 6,6 g 4,5,6,7-Letrahidrotieno(2,3-c)piridin-5- -karborisav-lerc-butilészterböl az 1. példában leírtak szerint állítunk elő 2,0 g, cím szerinti vegyületet. Olvadáspont bomlás közben 106-109 °C. 10. példa N-(N-ll(S)-Karboxi-3-fenil-propi1]-L-lizil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S)-karbonsav-dihidrok lórid 8 Az l.a) példa szerint előállított _N-[1- -(R,S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-N-terc-butil-oxi-karbonil-lizint etil-acetáttal felvesszük és vízmentes dietil-éterrel keverjük. Éjszakán át állni hagyjuk a keveréket, a kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. Körülbelül 60%-os kitermeléssel kapjuk az N-ll(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-2(S)-Nc-terc-butil-oxi-karbonil-lizint színtelen kristályok alakjában. Ennek a vegyületnek 4,4 g mennyiségét a 2. példában leírt módon 2,2 g 4,5,6,7-tetrahidroLieno(3,2-c)piridin-6(S)-karbonsav-metil-észter-hidrokloriddal reagáltatjuk. A tisztítást a fenti példa előírásától eltérő módon, kovasavgélen, etil-acetát/hexán 1:1 arányú keverékével végezzük. így 5,2 g (84%) N-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S)-karbonsav-metil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában. Ezt a vegyületet a 2.b) példában leírtak szerint a cím szerinti vegyületté reagáltatjuk. A kitermelés 3,0 g (75%). Az olvadáspont bomlás közben 170 °C. 11. példa N-{N-[ 1 (S)-Karboxi-3-fenil-propil]~L-lizil}-4,5,6,7- tetrah id rotienot 3,2-c) pirid in-6(R)-karbonsav A 10. példában leírtak szerint 2,2 g N- (N-[ 1 (S )-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-l^. - -terc-butil-oxi-karbonil-lizin}-ból és 1,1 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(R)-karbonsav-metil-észter-hidrokloridból állítunk elő 1,4 g cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában. 12. példa N-{N-[ l(S)-Karboxi-3-fenil-propil]-L-N -terc-butil-oxi-karbonil-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S)-kar bonsav /' A 10. példa szerint előállított 7,8 g N—ÍN—[ l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propn]-L-N^-terc-butil-oxi-karbonil-lizil}-4,5,fi,7-telrahidrotienol 3,2-c) pirjdin-G{ SI-karbonsav-meli 1- -észtert acetonilri!/1 n iiátrium-liidroxid 1:1 arányú keverékének 60 ml-ében 12 órán ál. szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az acetonitrill leileszl illái juk, a vizes ninra-Iékot et.il-acetáttal extrábóljuk, 1 n sósavval semlegesítjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 6,2 g színtelen kristályt kapunk (90% kitermelés). Olvadáspont 123-125 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
