196434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilezett dipeptid származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196434 12 juk. A 0,5-0,65 Rr-értékű frakciókat együtt nagynyomású folyadék-kromatogrófiával (Poly gosil 60-2540, Machery-Nagel cég), etil-acetát/n-hexán (1:1) oldószerkeverékkel tisztítjuk. A 0,56 Rf-értékü frakciók 1,8 g N-{N-l l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-N£-terc-butil-oxi-karbonil-lizil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(S)-karbonsav~terc-butil-észtert taltalmaznak. c) N-(N-{ 1< S )-Etoxi-karbonil-3-fenil-pro-pil]- L-liz.il)—4,5,6,7-tetrahidrotieno( 3,2- -c)- piridin-4 (S )-karbonsav-dihidrok)orid 1,8 g b) szerint előállított vegyületet 200 ml 1 n jégecetes sósavban 30 percig szobahőmérsékleten keverünk. A jégecetet vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot izopropanol/éter keverékkel kezeljük, a kristályos csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 1,1 g (80%) cim szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont bomlás közben: 162 °C. 2. példa N~{N~f 1(S )-Ka.rboxi-3-feniI-propilJ-L-lizil}-4,5,6,7 ~tetrahidrotieno(3,2~c)piridin-4(S hkarbonsa v-dihidroklorid a) N-{N-l(S)-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-í/'-terc-buLil-oxi-karbonil-lizil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2~c)piridin-4(S)-karbonsav-metil-észler 8,7 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-N£-terc-butil-oxi-karbonil-lizin, 4,6 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4-karbonsav-metil-észter-hidroklorid, 3,06 g 1-hidroxi-benztriazol és 5,6 ml trietil-amin 75 ml dimetil-formamid/tetrahidrofurán (1:1) keverékkel készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához 4,5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az ele gyet 1 órán át 0 °C-on és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepóroljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, egymás után 10'3 n sósavval, kálium—hidrogén—karbonát—oldst.ta.1 és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajat kovasavgélen etil-acetál/n-hexán (1:1) futtató oldószerrel kromotografáljuk. A 0,4 Rf-értékű frakciókat együtt nagynyomású folyadék-kromatográfiával (Polygosil 60-2540, Machery-Nagel cég) etil-acetál/n-hexán (1:1) oldószerkeverékkel tisztítjuk. A 0,38 Rférlékű frakciók 2,3 g N-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-N-'-terc-butil-oxi~karbonil-lizil)-4,5,6,7-tetrahidrolieno(3,2-c)piridin-4(S)-karbonsav-metil-észtert tartalmaznak. b) N-{N-ll(S)-Karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(S)-karbonsav-dihidroklorid 2,3 g a) szerint előállított vegyületet 12 ml 1 n nátrium-hidroxiddal 20 ml acetonitrilben 12 órán ót szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk, a vizes maradékot etil-acetóttal extrabáljuk, 1 n sósavval semlegesítjük, a csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. Az így kapott kristályokat 20 ml In jégecetee sósavval szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. A jégecetet vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot izopropanol/éter keverékéből kicsapjuk, leszivatjuk és szárítjuk. Így 1,46 g (71%) cim szerinti vegyületet kapunk színtelen amorf por alakjában. Olvadáspont bomlás közben 175-178 °C. 3. példa N-{N~l 1 ( S)-Etoxi-karbonil-3-{enil-pro-pilJ-L-lizil)-4,5,6,7-tetrahirotieno(2,3--c)piridin-7(S)-karbonsav-dihidrok)orid Az 1. példában leírtak szerint 8,6 g N-(l-etoxi-karbonil-S-fenil-propill-L-N^-terct util-oxi-karbonil-lizinből és 6,6 g 4,5,6,7-- tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-7-karbonsav-- terc-butil-észterből állítunk elő 2,3 g cim szerinti vegyületet. 4. példa N- {N-ri (S)-h'a rboxi-3-feiiiI-1 <ropilj-L - lizil}-4,!>,6,7-tet.rahidroUi'no(2,3-c)piri<iiu-71Sl-karboiifsa v-dibidtttk l> >rúl 4,4 g N-(l-etoxi-karbonil))-3-fenil-propil-L-N^ - tere- bu til-oxi- kar bonil-lizin bői és 2,3 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-7- -karbonsav-metil-észter hidrokloridból a 2. példában leírtak szerint 0,9 g cim szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont bomlás közben 175 °C. 5. példa N-{N-[ 1 {S l-Karboxi-3-fenil-propil J-L-lizil}-2,3,4,9-tetrahidro-lH-piridol3,4-b)indol-3(S)-karbonsav-dihidtx>klorid 4,4 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propiD-L-N -terc-butil-oxi-karbonil-lízinből és 2,7 g 2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirido(3,4-b)indol-3(S)-karbonsav-metil-észter-hidrokloridból a 2. példában leírtak szerint állítunk elő 0,8 g cim szerinti vegyületet. Olvadáspont bomlás közben 188 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 7
