196434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilezett dipeptid származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196434 4 A találmány tárgya eljárás új N-alkilezett dipeptid-származékok és savaddíciós sóik, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények elöállitására. A találmány tárgyát az (I) általános képletű új vegyületek és savaddíciós sóik előállítása képezi; a képletben Rl fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 atomos alkilcsoport, szén-R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos csoport, alkil-R3 hidrogénatom vagy egy R4-CO- általános képletű csoport, amelyben R4 1-5 szénatomos alkilcsoport, W iminocsoporl, n értéke 0 vagy 1, m értéke 1 vagy 2, de összegük 2, K értéke 4, X, Y és Z lAi), (A2> vagy (A3) képletű gyűrűt alkot, és a csillagok aszimmetrikus szénatomot jelölnek. A találmány szerint előállított új vegyületek általában több aszimmetriacentruraot tartalmaznak és igy mint diasztereomerek vagy racemátjaik, illetve racém keverékeik alakjában lehetnek jelen. A találmány szerinti eljárás a racém keverékek és az egyes diasztereomerek elöéllitására is vonatkozik. Előnyösek azok a diasztereomerek, amelyeknél a központi és az Rí csoporttal szomszédos aszimmetriacentrum S-konfigurációjú. A nitrogéntartalmú heterociklusos csoporthoz kapcsolódó aszimmetriacentrum emellett lehet mind R-, mind S-konfigurációban. A sztereokémiái helyzetnek ebben az aszimmetriacentrumban végzett változtatásával a vegyületek hatásprofiljai a vérnyomáscsökkentő hatást és/vagy a szívre gyakorolt védóhatást tekintve befolyásolhatók. Az (I) általános képletű vegyületek jelen lehetnek belső sók formájában vagy - ha szabad karboxicsoportok vannak jelen - akkor mint alkáli- vagy földalkálisók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók és aminokkal, igy trimetil-aminnal vagy diciklohexil-aminnal képezett, fiziológiásán ártalmatlan sók; továbbá egy jelenlévő szabad aminocsoport egy ásványi savval, így sósavval vagy hidrogén-bromiddal vagy egy szerves savval, például ecetsavval sóvá alakítható. Az előnyős (I) általános képletű vegyületek az (la) általános képletnek felelnek meg, a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésüek, m 1, n 1, A egy (Ai) képletű, (Az) vagy (Aa) képletű csoport, emellett az (Ai), (A2) és (A3) csoportok a B gyűrűhöz mindkét módon kapcsolódhatnak. Kiváltképpen előnyösek az (Ib) általános képletű vegyületek, a képletben R2’ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3’ hidrogénatom vagy egy -COR4 általános képletű csoport, amelyben R4 a fenti jelentésű, m 1, n 1, A’ egy (Ai) képletű csoport, vagy (Az) vagy (Aa) képletű csoport, emellett az (Ai), (A2) és (A3) csoportok a B gyűrűhöz mindkét módon kapcsolódhatnak. Kiváltképpen előnyösek az alábbi vegyülitek: N-(N -| l-(S)-eU>xi-k.*irlitmil-3-fcnil-propil )-(,-lizil}-4,5,6,7-lel rabid rolieno( .!,2-c)piridin-4- -(S)- karbonsav N-(N -| 1 (S l-eto.xi-kar hon il-J-f<-nil-propil 1—f,—I i — zil} — 1,5,6,7-tel rabid rolienol 2,3-c)pii*idin-7-( S)-karbonsav N-(N-[ 1(S )-karboxi-3-fenil-propil |-L-liV.il |-4,5,6,7-telrahidrotie»o(2,3-c)piridin-5|S )-karbonsav N-{N-[ l(S)-karboxi-3-fenil-propil)-L-lizil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S )-kai bonsav N-{N-[l(S)-karbetoxi-3-fenil-propil]-L-lizil}--4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-5(S)-karbonsav N-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-2-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-5(5 )-karbonsav N-{N-[l(S)-karbetoxi-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S)-ka -bonsav. Az új vegyületeket a találmány szerint különböző eljárásokkal állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben T nukleofug csoport vagy aminocsoport [ha a (III) általános képletben U nukleofug csoport), R7 hidrogénatom, 1-4 széiatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy trimetil-szililcsoport, R8 azonos az R3 csoporttal vagy (abban az esetben, ha W iminocsoport, vagy W kénatom és R3 hidrogénatom) egy terc-butil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, fluorenil-metil-oxi-karbonil-, bér zil- vagy tritil-védócsoport és R3, W, k, n, m, X, Y és Z a fenti jelentésüek - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben U aminocsoport, vagy [ha a (II) általán 33 képletben T aminocsoport) egy nukleofug csoport és R1 és R2 a fenti jelentésüek - reagálhatunk. Nukleofug csoportként szulfonilcsoportok, például mezil-, tozil-, trifluormetilszulfonil -csoportok vagy halogenidek szolgálhatnak, úgy, hogy például mindenkor 2-halogéri-karbonsav-szérmazékokból és 2-aminosa-'--származékokból indulunk ki. A reakciót előnyösen poláris oldószerekben így vizben, alkoholokban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, dimetii-szulfoxidban vagy ezek keverékeiben, adott esetben alkáli- vagy földalkái-karbonétok, tercier aminok, kvaterner ammómium-hidroxidok vagy tetraalkil-guani-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
