196434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilezett dipeptid származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196434 6 dinok jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószertől függően a halogén-karbonsav-származékok inverzióját figyelhetjük meg, amelyeket ezért előnyösen az R-konfigurációban kell alkalmazni. Az R1 és/vagy R* csoportokat a szokásos módon, például az észter savas vagy lúgos elszappanosításával vagy katalitikus hidrogenolizissel lehasitjuk, így kapjuk az (I) általános képletü vegyületeket. b) Egy (IV) általános képletü oc-oxo-karbonsav-származékot - a képletben R1 és Rz a fenti jelentésüek - egy (II) általános képletü aminosav-amiddal (a) (T=aminocsoport) a megfelelő iminné reagáltatunk, amit azután redukálunk. Ehhez a reakcióhoz a megfelelő oldószerek a víz vagy az alkoholok, de nem-poláris oldószerek is, Így a benzol vagy a toluol. Vízmentes oldószerek alkalmazása esetén a reakcióviz molekulaszita hozzáadásával köthető meg. A redukciót végezhetjük például nátrum-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bói— -hidriddel vagy palládium/szén vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel. Ennél a reakciónál, ha R3 hidrogénatom, a hidrogénatomot egy R® védőcsoporttal kell helyettesíteni. A (II) általános képletü cc-amino-karbonsav-származékokat (T=aminocsoport) előnyösen S-konfigurációban alkalmazzuk. Esetenként k, n, m, W, X, Y, Z, R7 és R® jelentéseitől függően a még képződő kiralitáscentrumokon aszimmetrikus indukció figyelhető meg. Ha az indukció nem tökéletes, az R- vagy S-forma a szokásos elválasztási eljárásokkal, előnyösen frakcionólt kristályosítással és kromatográfiás diasztereomer-elválasztással tisztán előállítható. Az R7 és/vagy R® csoportot a szokásos, például a fent említett eljárásokkal lehasítva kapjuk az (I) általános képetü vegyületeket. c) Egy (V) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2, R3, W és k a fenti jelentésűek - egy (VI) általános képletü aminosavval - a képletben X, Y, Z, n és m a fenti jelentésüek -, illetve egy (VI) általános képletü vegyület észterével (hidrogénatom helyett R7 csoport van) reagáltatunk. Ennél a reakciónál, ha R3 hidrogénatom, a hidrogénatomot egy R® védőcsoporttal kell helyettesíteni. A kondenzációt ismert eljárásokkal végezhetjük (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 15. kötet). A reakcióhoz előnyös kondenzálószer az N.N’-diciklohexil-karbodiimid, a (VI) általános képletü aminosavhoz előnyös karboxi-védöcsoport a terc-butil-, metil- vagy trimetil-szililcsoport. A kondenzáció elvégzése után ezeket a védőcsoportokat és az R® csoportot a szokásos, például az említett eljárásokkal lehasitjuk. A kiindulási anyagok önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók. A (II) általános képletü kiindulási vegyületeket (T=halogénatom) úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletü aminosavak észtereit 2-halogén-karbonsavakkal kondenzáljuk, megfelelő savkloridjaikon, vegyes anhidridjeiken, aktív észtereiken keresztül vagy más ismert eljárásokkal (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 15. kötet) állitjuk elő. A (II) általános képletü vegyületeket (T=aminocsoport) úgy állitjuk elő, hogy az aminosavak észtereit N-védett amino-karbonsavakkal reagáltatjuk. Amino-védócsoportokként és kondenzálószerekként a Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 15. kötetében leírtakat használjuk. Előnyös amino-védöcsoportok a terc-butil-oxi-karbonilvagy a fluorenil-metoxi-karbonilcsoport és előnyös kondenzálószer az N,N’-diciklohexil-kai bodiimid. Az (V) általános képletü kiindulási vegyieteket úgy állitjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü oc-oxo-karbonsav-származékot - a képletben R1 és Rz a fenti jelentésüek - egy (VII) általános képletü aminosav-szérmazékkal - a képletben k, W és R® a fenti jelentésüek - a megfelelő iminné reagáltitunk, majd az igy kapott vegyületet redukáljuk. A reakcióhoz megfelelő oldószerek a víz, az alkoholok, alkohol-víz keverékek, de a nem-poláris oldószerek is, így például a toluol. Vízmentes oldószerek alkalmazása esetében a reakcióvíz molekulaszita hozzáadásával megköthető. A redukciót nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy katalizátorként palládium/szén vagy Ilaney-nikkel jelenlétében katalitikus hidrogéné-« zésr.el végezhetjük. Ennél a reakciónál, ha K! hidrogénatom, a hidrogénatomot egy R® védőesoporltal kell helyettesíteni. A (VII) általános képleté a:-Minim>-Uarbonsav-származókokat előnyösen S-konfignrác:óban alkalmazzuk. Ebben az esetben k, W és ít® jelentésétől függően az újonnan létrejövő kiralitáscentrumon aszimmetrikus indukció figyelhető meg. Ha ez az indukció nem tökéletes, az R- vagy S-forma a szokásos elválasztási eljárásokkal, előnyösen frakcionált kristályosítással és kromatográfiás diasztereomer-elválasztással tisztán előállítható. Az R* csoportot a szokásos eljárásokkal, így a fent leírtakkal lehasitva, az (I) általános képletü végtermékeket kapjuk. A (VI) általános képletü kiindulási vegyítetek az X, Y és Z csoportok jelentésétől függően a kővetkező eljárásokkal állíthatók elő: a) triptamin és glioxilsav reakciójával ÍB. T. Ho és munkatársai: J. Pharm. Sei. 57, 269-274 (1968)1; b) tiofén-2-etil-amin és glioxilsav reakciójával [J. P. Moffrand: Heterocycles 16, 35-37 (1981)1; c) triptofán és formaldehid reakciójával 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
