196430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-etinil-17-béta-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on és az alkalmazott új kiindulási anyagok előállítására
7 196430 8 IV. Előírás a. ) 1 Sal fa-benzoi loxi-18-mc ti 1-I-ösztrén-3,17-dión 5 g 15alfa-hidroxi-18-melil-4-ösztrén-3,17-dionhoz 20 ml piridines közegben 0 °C-on 5 ml benzoil-kloridot csepegtetünk. 45 perc múlva 2 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, további 3 percen át keverjük, majd jeges vizbe öntjük. A kiváló terméket szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, vizzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként aceton-hexán-gradienst alkalmazunk. igy 5,6 g l5alfa-benzoiloxi-18-metil-4- -ősztrén-3,17-diont nyerünk, hab alakú anyagként. b. ) 15alfa-benzoiloxi-3-metoxi-18-metil-3,5-ósztradién-l 7-on 7,8 g 15alfa-benzoiloxi-18-ruetil-4-ösztrén-3,17-diont a II.b.) előíráshoz hasonlóan dimetoxi-propánnal reagáltatunk és feldolgozunk. így 6,8 g 15alfa-benzoiloxi-3-metoxi-18-raetil-3,5-ösztradién-17-ont nyerünk, habalakú anyagként. V7. Előírás a. ) 18-metil-15alfa-(trimmetU-acetoxi)-4- -ösztrén-3,17-dion 10 g 15alfa-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-dionhoz 200 ml piridines közegben 2 g dimetil-amino-piridint és 20 ml pivalinsavanhidridet adunk és égj' órán át keverjük 50 °C-on. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatograféljuk, eluálószerként aceton-hexán-gradienst alkalmazunk. így 9,5 g 18-metil-15alfa-(trimetil-acetoxi)-4-ösztréri-3,l 7-diont nyerünk, habalakú anyag alakjában. b. ) 3-metoxi- 18-metil- lb&lfa-(trimetil-acetoxi)-3,5-ösztvadión-l7-on 5,6 g 18-metil-15alfa-(trimetil-acetoxi)-4- -ösztrén-3,17-diont a II. b.) előíráshoz hasonlóan reagáltatunk dimetoxi-propánnal és feldolgozzuk, igy 4,9 g 3-metoxi-18-metil-15alfa-(trimetil-acetoxi>-3,5-ösztra.iién-17- -ont nyerünk. 1 * * 1. példa 17alfa-etinil-l 7béta-hidroxi-18-metil-4,15-ösztra dién-3-on a. ) Kiindulási anyag: 3-metoxi-18-metil-3,5,15-ösztrati'ién-l 7-on 40 ml n-butil-litium (15%-os oldat, hexános) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába 0 °C-on 15 percen át vezetünk acetilént, majd 4,0 g 3-raetoxi-18-metil-3,5,15-ösztratrién-17-on 40 ml tetruhidrofurárinal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. 15 pei’c múlva 8 ml vizet, 40 ml metanolt és 8 g oxálsavat adunk hozzá, 1 ! órán át keverjük 60 °C-on, majd 600 ml víz ! hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Etil-acetátból történő átkristályositás után 2,4 g 17alfa-etinil-17béta-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont nyerünk, mely 197 °C• -on olvad. b. ) Kiindulási anyag: 15alfa-acetoxi-3-; - metoxi-18-metil-3,5-ösztradién-17-on 50 ml butil-litium (15%-os hexánnal készített oldat) 130 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatéba 15 percen át vezetünk acetilént. Az igy keletkezett lítium-acet.lid-oldatot 0 °C-on, argonatmoszférában, 5,0 g 15alfa-acetoxi-3-metoxi-18-metil-3,5-ösztradién-17-cn 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után 15 percen ét keverjük, majd óvatosan 20 ml 50%-os sósavat adunk hozzá és további 30 percen ét keverjük, végül a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist többször mossuk vizzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket acetonos közegben aktívszénnel kezeljük és aceton-hexán-elegyból át kristályosítunk, igy 3,7 g 17alfa-etinil-l7béta-hidro>;i-18-metil-4,15-ösztradién-3-cnt nyerünk, mely 197,8 °C-on olvad. c. ) Kiindulási anyag: ISalfa-benzoiloxi-3-metoxi-18-metil-3,ő-öszUadién-17-on 3,6 g 15alfa-benzoilox:-3-metoxi-lS-metil-3,5-ösztradién-17-ont az lb.) példában leírtak szerint reagáltatunk lítium-acetiliddel. A reakció lefolyása után a reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adunk, etil-acetáttal hígítjuk, vizzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A keletkezett 17alfa-eLinil-3-metoxi-18-metil-3,5,l5-ftsztratrién-17béta-olt, mint nyersterméket, 70 ml metanolban 6 ml vizzel és 3 g oxálsavval keverjük, 10 percen át, forralás és viss2afolyatás közben. Ezután jeges vízhez adjuk. A kiváló terméket szűrjük, etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Aeeton-hexén-elegyből történő átkristályositás után 1,9 g 17alfa-etinil-17béta-hidrovi-]8-metil-4,15-ösztradién-3-ont nyerünk, mely 197,8 llC-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
