196429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-béta-D-arabino-furanozil-citozin-5'-sztearil-foszfát mononátrium sójának és ezen só monohidrátjának előállítására
11 196429 12 6. példa. Az 5. példában leirt módon kapott nedves éllapotú mononátriumsót 60 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson tizenhat órán át szárítjuk és az így kapott vízmentes termékből 6 grammot feloldunk 20 ml metanolban, közben 60 °C hőmérsékleten tartva az elegyet. Amikor a termék teljesen feloldódott, az így képződő oldatot lassan lehűtve, abból a kristályokat kicsapatjuk, majd kiszűrjük és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk; így az Ara-C-5’-szlearil-foszfát-mononátriumsó monohidrátját ^-típusú kristályok alakjában kapjuk, amelyek olvadáspontja 226 °C (bomlási hőfok). Az így kapott kristályok r-öntgensugai'as elhajlási színképét a 2. ábrán, elemzési eredményét az 1. táblázatban adjuk, a termék DTA- jelleggörbéjét az 5. ábra mutatja. 7. példa. 10 g Ara-C-5’-sztearil-foszfáthoz 30 ml vizet adunk és 5 n nátrium-hidroxidos oldat hozzáadásával az oldat pH-ját 10,5-re állítjuk, majd az igy képződő oldathoz keverés közben, mintegy 40 °C hőmérsékleten 50 ml etanolt adunk, így kicsapatva a mononátriumsót. Az elegyet 65 °C hőmérsékletre hevítjük, hozzáadunk ß-Lipusü Ara-C-ő’-sztearil-foszfát-mononátrium-monohidr'át oltókristályt, majd az elegyet egyező hőmérsékleten tartva öt órán át keverjük és a kristályképződés végbemeneteléről mikroszkóppal győződünk meg. Ezután 20 ml etanolt adunk az elegyhez, s azt fokozatosan lehűtjük. A terméket egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kristályokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk; így 8,9 g Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriumsó-monohidrátot (ű-tipusú kristályok) kapunk, amelynek olvadáspontja 220 °C (bomlási hőfok). Folyadékkromatográfiásán igazoljuk, hogy a termék tisztasága 99,7%-os. Enicn, (273 nm, 0,1 n NaOH): 153,0. A fenti első lépés szerint kapott elegyet, amely tartalmazza a kivált mononátriumsót, 65 °C-hevítjük, így feloldva a csapadékot. Az elegyet öt órán át keverjük, majd fokozatosan szobahőmérsékletre hütjük és hat órán ét állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten, így kristályok képződnek. Ezután 20 ml etanolt adunk az elegyhez és azt éjszakán át állni hagyjuk. A kristályokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, igy Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononátriuinsó-monohidrátot kapunk fj-tipusú kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 220 °C (bomlási hőfok) és tisztasága 99,0%-os. és tisztasága 99,0%-os. 8. példa. Mintegy 10 g-nyi Ara-C-5’-sztearil-foszfátot feloldunk 50 ml vizben és az oldat pH-ját 10,5-re állitjuk. A vizes oldathoz adunk 50 ml dioxént, amelyet melegítés közben egyenletesen feloldunk. További 50 ml dioxánt fokozatosan adunk hozzá és az elegyet 50 és 55 °C közötti hőmérsékleten tizenegy órán át keverjük. Ara-C-5’-sztearilfoszfát-mononátriumsó-monohidrát 0-tipusú oltókristályokat adunk az elegyhez, s azt két órán át keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk; így 8,5 g célterméket kapunk fi-típusú kristályok alakjában. Egyező módon állitjuk a kiindulási, 10,5 pH-jú vizes oldatot, de dioxén helyett ahhoz acetont adunk. Az oldatot hat órán át keverjük és éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk; igy 8,52 g célterméket kapunk 3-tipusú alakjában. 9. példa. A 4. példában szerint előállított 2,5 g vízmentes Ara-C-5’-sztearil-foszfát-mononétriumsót (oí-tipus) 25 ml tiszta etanolban sz iszpendálunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten huszonnégy órán át keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson tizenkét órán át szárítjuk; igy 2,32 g célterméket kapunk p-tipusú kristályok alakjában. 10. példa. A 4. példa szerint előállított, nedves állapotú, cC-tipusú 4,5 g Ara-C-5’-sztearilfoszfát-mononátriumsót 65 °C hőmérsékleten állni hagyjuk huszonnégy órán át. Ezután a kivált kristályokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten tizenkét órán át szárítjuk; így 2,43 g célterméket kapunk ß-tipusü kristályok alakjában. 11. példa. Az 5. példa szerint előállított 2,5 g vízmentes Ara-C-5'-sz tear il-foszf át-mono nátriumsó-monohidvétot (£-tipus) 40 °C hőmérsékleten feloldunk 10 ml metanolban. Az oldatot szobahőmérsékleten huszonnégy órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson tizenkét órán át szárítjuk; igy 1,86 g célterméket kapunk vi-tipusú kristályok alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
