196427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196427 10 tanol elegyben felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk és raetilén-klorid/metano' eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és 5 szűrjük. 0,45 g 5’-benzil-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk. Op.: 121-124 °C. 6. példa 10 Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon a) 5’-amino-2,,5,-dídeoxi-5-etil-uridinből és o-tolualdehidböl 2\5’-dideoxi-5-etil-5’-(2- 15-metil-benzil-aminol-uridint, op.: 157-158 °C; és b) 5’-amino-2’,5’-dideoxi-tiraidinból és benzaldehidből 5’-benzil-amino-2',5'-dideoxi-timidint, op.: 133-135 °C 20 állítunk elő. 7. példa 25 0,45 g 5’-amino-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin, 28 ml metanol és 9 ml víz jéggel hűtött oldatához előbb 0,17 g nátrium-ciano-bór-hidridet, majd 0,5 g 2-(2,4-diklór-fenoxi>-propionaldehidet adunk. A reakcióelegyet 30 szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt elpárologtatjuk, a koncentrátumot 20 ml vízzel hígítjuk és háromszor 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített ext- 35 raktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1 : 12 arányú metanol/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. 0,26 g 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-[2(RS)-(2,4-diklór-fenoxi)-pro- 40 pil-amino]-uridint kapunk, op.: 51-61 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 2- -(2,4-diklór-fenoxi)-propionaldehidet a következőképpen állítjuk elő: 43 ml 1 mólos tetrahidrofurános bórán- 45 -oldathoz nitrogén-atmoszférában, jéghűtés és keverés közben, 6,8 g 2-(2,4-diklór-fenoxi)-propionsav 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A rekacióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása 50 mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 22 ml telített metanolos klór-hidrogén-oldatot csepegtetünk hozzá és az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet bepárol- 55 juk és a maradékot 22 ml telített metanolos klór-hidrogén-oldattal elegyítjük. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 100 ml telített nátriura-hidrogén-kar- 60 bonát-oldat és 100 ml metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 6,4 g 2-(2,4-diklór-fenoxi)-propanolt kapunk. 4,68 g dimetil-szulfoxídot nitrogén-atmoszférában keverés közben -60 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 3,81 g oxalil-klorid és 75 ml metilén-klorid oldatához adunk. Két perc múlva 6,4 g 2-(2,4-diklórfenoxil-propanol és 40 ml metilén-klorid oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 15 percen át -60 °C-on keverjük, majd 13,7 g trietil- am innal elegyítjük. A reakcióelegyet 5 percen át -60 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 150 ml vízzel elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat egymásután nátrium-klorid-oldattal híg sósavval, vízzel, híg nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:4 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,4 g 2—(2,4—di— klór-fenoxi)-propionaldehidet kapunk. Op.: 87-88 °C. Az alábbi példában (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be. 8. példa A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű tablettát készítünk: Komponens Mennyiség, mg/tabletta (I) általános képletü hatóanyag 100 Laktóz 70 Kukoricakeményító 70 Poli(vinil-pirrolidon) 5 Magnézium-sztearát 5 össztömeg 250 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás ' (I) általános képletű pirimidin-nukleozid-származékok (a képletben A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesitett fenilcsoport vagy két halogénatommal helyettesített fenoxicsoport) és tautomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy 6
