196427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

196427

8

nil)-timidin és 1,5 ml 4-klór-benzil-amin 2 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 2 órán át 80 °C-on keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk - és a maradékot dietil-éterrel eldörzsőljük. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályositjuk. 56 mg 5’-(4-klór-benzil-amino)-2’,5’-dídeoxi-timidint nyerünk, op.: 179-180 °C.

2. példa

2,5 g 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszul‘fonil)-uridint 15 ml dimetil-formamidban oldunk és 2-bróm-benzil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át nitrogén-atmoszférában 80 °C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot toluollal többször bepároljuk. A visszamaradó olajat 20 ml 1 : 3 arányú víz-metanol elegyben felvesszük és másfél órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kikiristályosodó szilárd anyagot szűrjük és 1 : 3 arányú viz-metanol eleggyel mossuk. 0,99 g 5’-(2-b'róm-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint kapunk, op.: 144-146 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridint a következőképpen állítjuk elő:

26 g 2’-deoxi-5-etil-uridint 400 ml piridinben oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 20 g p-toluolszulfonil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd egy éjjelen át 4 °C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal bepároljuk. A maradékot 200 ml metanollal kirázzuk és 2,5 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. A kapott terméket (18 g) 450 ml etanolból átkristályositjuk. 13 g 2’-deoxi-5-etil- 5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridint kapunk op.: 189-190 °C (bomlás). 3

3. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon

a) 2 deoxi-5-e til- 5 ’-O- (p-toluolsz ulfonil)-uridin és

2-bróm-fenil-etil-amin reakciójával 5’-[2-(2- -bróm-fenil)-etil-amino]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 109-111 °C;

b) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)--uridin és 2,6-diklór-fenil-etil-amin reakciójával 5’-[2-(2,6-diklór-fenil)-etil-araino]--2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 127-128 °C

és

c) 2’-deoxi-5-etü-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és 2,6-dimetil-fenil-etil-amin reakciójával 5’-[2-(2,6-dimetil-fenil)-etil-amino]-2’,- 5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 73-76 °C állítunk elő.

4. példa

A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon

a) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és p-klór-benzil-amin reakciójával 5’-(4-kl0r-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 154-156 °C;

b) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszuLfonil)-uridin és 2,3-diklór-benzil-amin reakciójával 5’-(2,3-diklór-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5- -etil-uridint, op.: 158-160 °C;

c) 2,-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és 2,6-diklór-benzil-amin reakciójával 5’-(2,6-diklór-benzil-amino)-2,,5’-dideoxi-5- -etil-uridint, op.: 208-210 °C;

d) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és l(R)-fenil-etil-amin reakciójával 5’-[l(R)-fenil-etil-amino]-2\5’-dideoxi-5- -etil-uridint, op.: 153 °C; [oCJ^d = +27,1° (c = 0,25%, dimetil-szulfoxid);

e) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és l(S)-fenil-etil-amin reakciójával 5’-[l(S)-fenil-etil-amino]-2’,5'-dideoxi-5- -etil-uridint, op.: 136 °C; [oC]2^ = -19,5°

(c = 0,25%, dimetil-szulfoxid);

f) - 2’-deoxi-5-etil-5'-0-( p-toluolszulfonil)-uridin és N-benzil-metil-amin reakciójával 5'-(N-metil-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5- -etil-uridint, op.: 135-137 °C;

g) 2’-deoxi-5-etil-5'-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és fenil-etil-amin reakciójával 5’-(fend-etil-amino}-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 123-125 °C;

h) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és 2-(2-metil-fenil)-etil-amin reakciójával 5’-[2-(2-metil-fenil)-etil-amino]-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridint, op.: 117 °C;

i) 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és N-metil-2-fenil-etil-amin reakciójával 5’-(N-metil-fenil-etil-amino)-2’,5’-dide-o:d-5-etil-uridint, op.: 110 °C és

j) 2'-deoxi-5-etil-5'-0-(p-toluolszulfonil)-uridin és d-amfetamin reakciójával 5’-[l(S)-benzil-etil-amino]-2’,5,-dideoxi-5-etil-urid.nt, op.: 150 °C; [oC]20!) = +23,4° (c = 0,25%,

dimetil-szulfoxid)

állítunk elő.

5. példa

0,51 g 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etil-uridin és 15 ml etanol oldatát nitrogén-atmoszférában 0,21 ml benzaldehiddel reagáltatjuk. Ezután 75 mg 5%-os palládium/szén katalizátor 5 ml etanollal képezett szuszpenzióját adjuk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 4,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsóljük. A kapott szilárd anyagot (0,57 g) 9:1 arányú metilén-klorid/me-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5